PERCOBAAN RANDOM TERAPI PENGGANTI NIKOTIN TEMPEL PADA KEHAMILAN

Written By: Tim Coleman, M.D., Sue Cooper, Ph.D., James G. Thornton, M.D.,

Matthew J. Grainge, Ph.D., Kim Watts, Ph.D., John Britton, M.D., and Sarah Lewis, Ph.D.,

for the Smoking, Nicotine, and Pregnancy (SNAP) Trial Team*
Based On: Original Article Of NEJM

Translated By: Fitria Ningsih M.D

ABSTRAK

BACKGROUND

Terapi pengganti nikotin efektif dalam penghentian kebiasaan merokok di luar kehamilan dan direkomendasikan secara luas penggunaannya selama kehamilan. Pada penelitian ini, kami melakukan penelitian mengenai manfaat dan keamanan penggunaan terapi pengganti nikotin tempel selama kehamilan.

METODE

Kami merekrut sampel dari tujuh rumah sakit di Inggris yang berumur 15-50 tahun dengan umur kehamilan 12-24 minggu masa gestasi yang memiliki kebiasaan merokok sebanyak lima atau lebih batang rokok per-hari. Sampel secara random mendapatkan terapi penghentian kebiasaan ini dengan penggantian nikotin tempel secara aktif selama 8 minggu (15 mg per-16 jam) atau tempelan plasebo yang sesuai. Hasil primer didapatkan dari awal penghentian merokok (mulainya penelitian) sampai proses persalinan, yang diukur dengan pengukuran karbon monoksida melalui ekshalasi atau kadar kortinin saliva. Keamanan pengobatan diperiksa dengan monitoring efek merugikan yang ditemukan pada kehamilan dan persalinan.

HASIL

Dari 1050 sampel, 521 sampel secara random ditetapkan mendapatkan terapi pengganti nikotin dan 529 sampel merupakan plasebo. Tidak terdapat perbedaan signifikan dalam kelajuan penghentian merokok dari awal penelitian sampai persalinan antara kelompok yang mendapatkan terapi pengganti nikotin dan kelompok plasebo (9.4% dan 7.6% secara berurutan; nilai odd rasio tidak berubah pada kelompok terapi pengganti nikotin, sebesar 1,29; Confidence interval 95%, 0.82-1.96). Meskipun kelajuan kelompok pengganti nikotin lebih tinggi 1 bulan dibandingkan kelompok plasebo (21.3% vs. 11.7%). Nilai komplians rendah, hanya 7.2% pada kelompok wanita yang ditetapkan mendapat terapi pengganti nikotin dan 2.8% pada kelompok plasebo yang menggunakan tempelan lebih dari 1 bulan. Kelajuan efek samping kehamilan dan persalinan sama pada kedua kelompok.

KESIMPULAN

Penggunaan nikotin tempel (15 mg per-16 jam) untuk penghentian kebiasaan merokok pada wanita perokok selama kehamilan tidak meningkatkan laju penghentian merokok secara signifikan dari awal penelitian sampai persalinan atau tidak meningkatkan resiko merugikan terhadap kehamilan dan persalinan. Meskipun demikian, oleh karena nilai laju komplians yang rendah secara substansial membatasi pemeriksaan keamanan obat. (Penelitian ini dibiayai oleh the National Institute for Health Research Health Technology Assessment Programme; Percobaan terkontrol terbaru dengan nomor: ISRCTN07249128.)

Merokok dalam kehamilan merupakan salah satu penyebab morbiditas dan kematian pada ibu dan anak yang dapat dicegah. Efek samping kehamilan dan kelahiran yang terjadi oleh karena merokok berupa abrupsi plasenta, keguguran, kelahiran prematur, berat bayi lahir rendah, kelainan kongenital dan kematian neonatal atau bayi secara tiba-tiba. Pravalensi merokok selama kehamilan adalah antara 13% dan 25% pada negara dengan pendapatan besar, yang meningkat secara cepat pada negara dengan pendapatan rendah dan menengah. Penghentian merokok selama kehamilan penting untuk kesehatan maternal dan janin.

Sebuah penelitian meta-analisis memperlihatkan bahwa dengan dukungan perilaku penghentian merokok dapat membantu wanita hamil untuk berhenti merokok, yang meningkatkan manfaat saat persalinan. Meskipun demikian, pertimbangan tidak pasti mengenai apakah pengobatan yang telah memperlihatkan peningkatan laju penghentian merokok pada wanita non-pregnan juga efektif selama kehamilan. Masalah teratogenisitas potensial telah mencegah percobaan klinik vareniklin dan bupropion. Beberapa masalah pada penggunaan rokok kurang ditekan dengan terapi pengganti nikotin, karena terapi ini hanya berisi nikotin, sedangkan rokok tidak hanya mengandung bahan tersebut namun juga mengandung bahan-bahan toksin lainnya.

Terdapat sebuah persetujuan umum yang menyatakan bahwa terapi pengganti nikotin ini kemungkinan kurang berbahaya dibandingkan perilaku merokok itu sendiri, dan penggunaannya dalam kehamilan direkomendasikan oleh beberapa guideline penghentian merokok dalam kehamilan. Belum terdapat bukti cukup kuat yang dapat mendukung rekomendasi ini. Dari percobaan klinik terbaru didapatkan bahwa terapi pengganti nikotin dalam kehamilan kurang bisa menentukan apakah terapi ini bersifat efektif atau cukup aman dalam kehamilan, kemudian rasio resiko pada kelompok penghentian kebiasaan merokok dalam kehamilan yang diperoleh pada penelitian metanalisis ini juga tidak meyakinkan (rasio resiko, 1.63; confidence interval (CI) 95%, 0.85-3.14). Kami melakukan sebuah penelitian bersifat random, double-blind, multicentre, plasebo terkontrol dalam kelompok paralel untuk menilai manfaat dan dosis standar aman penggunaan terapi pengganti nikotin tempel untuk penghentian merokok jangka panjang selama kehamilan.

METODE

Populasi Penelitian

Kami merekrut wanita hamil yang akan mengikuti percobaan, dari mei 2007 dan februari 2010. Sampel wanita tersebut berumur 16-50 tahun, dengan umur kehamilan 12-24 minggu masa gestasi, riwayat jumlah rokok yang diisap sebanyak 10 atau lebih batang rokok per-hari sebelum kehamilan, kemudian saat ini jumlah rokok yang digunakan sebanyak 5 atau lebih batang rokok per-hari, dan memiliki kadar konsentrasi karbon monoksida ekshalasi paling tidak sebesar 8 ppm. Sampel direkrut pada saat melakukan pemeriksaan USG antenatal di tujuh rumah sakit di midland timur (Inggris). Selain itu, juga disebarkan poster pada klinik ini dan pada unit penghentian kebiasaan merokok. Pendaftaran dilakukan setelah diskusi dengan bidan peneliti. Kriteria eksklusi dalam penelitian ini berupa kelainan janin mayor, ketidakmampuan dalam melakukan inform konsen, ketergantungan alkohol, dan kontraindikasi terhadap penggunaan terapi pengganti nikotin (contohnya; riwayat penyakit serebrovaskular atau serangan iskemia sementara [TIA], penyakit kulit  general kronik atau sensitif terhadap tempelan nikotin).

PROTOKOL PELAKSANAAN PENELITIAN

Penelitian ini mengikuti protokol publikasi, yang diakui oleh Komite Etika Penelitian Universitas Oxford dan full teks protokol tersebut dapat ditemukan pada NEJM.org. Penulis pertama menjamin keakuratan dan kelengkapan data yang dilaporkan serta kebenaran penelitian yang sesuai dengan protokol. Dalam penelitian ini, kami bekerja sama dengan bidan. Bidan dilatih skill dalam memberikan dukungan perilaku terhadap sampel berdasarkan pada standar nasional, dengan menggunakan manual yang berisi pedoman dari ahli trainer British mengenai pendekatan penghentian kebiasaan merokok. Manual ini dibuat dari kumpulan beberapa percobaan pengobatan penghentian merokok yang dipercaya relevan terhadap para perokok British.

Pada pendaftaran, bidan memberikan dukungan perilaku terhadap sampel selama lebih dari 1 jam, dan sampel sepakat mengenai waktu mulainya percobaan dan mengikutinya dalam 2 minggu; follow up diatur dari waktu awal percobaan. Setelah itu, sampel ditetapkan secara random mendapatkan terapi pengganti nikotin tempelan transdermal selama 4 minggu (dosis 15 mg per 16 jam), begitupun juga pada kelompok plasebo percobaan dimulai pada waktu tersebut (semua obat dalam penelitian dibeli dengan harga pasar dari perusahaan farmasi). Satu bulan setelah awal percobaan, penilaian dilakukan dengan pemeriksaan konsentrasi karbon monoksida secara ekshalasi dengan standar nilai kurang dari 8 ppm, yang kemudian ditetapkan mendapatkan tempelan kembali untuk masa 4 minggu berikutnya.

Selain itu, untuk mendukung percobaan saat pendaftaran, bidan melakukan tiga sesi dukungan perilaku melalui telepon terhadap sampel: sesi pertama pada awal pengobatan, satu sesi pada 3 hari setelahnya, satu sesi pada minggu ke-4. Wanita yang mengumpulkan hasil percobaan setelah pengobatan bulan kedua dari kedua kelompok sampel juga melakukan pertemuan face-to-face dengan bidan sebagai salah satu bentuk dukungan dalam penghentian merokok. Hal ini dilakukan tepat pada saat pengumpulan tersebut. Sampel juga akan ditawari dukungan tambahan dari unit pelayanan penghentian merokok nasional dan dapat meminta dukungan tambahan tersebut kepada bidan ataupun staf penghentian merokok, dukungan ini dilakukan berdasarkan manual.

RANDOMISASI

Kriteria eligible dimasukkan ke dalam database online unit percobaan klinik Nottingham sebelum randomisasi, yang dilakukan dengan menggunakan komputer. Susunan randomisasi sampel dilakukan dengan stratifikasi dari tempat rekrutmen. Dengan cara yang sama pada kedua kelompok, paket penelitian tempel disalurkan, serta semua sampel dan personel penelitian tidak mengetahui mengenai penetapan kelompok dalam penelitian ini.

PENGUMPULAN DATA

Pada pangkalan penelitian, sampel saliva dikumpulkan untuk pengukuran kortinin, diikuti dengan pengumpulan data lainnya berupa: nilai indeks beratnya merokok (yang mengukur skala kecanduan nikotin dari 0-6, dengan skor tertinggi mengindikasikan kecanduan berat), umur, dan jumlah rokok yang digunakan sebelum kehamilan, status pasangan (merokok/tidak), umur kehamilan, ras atau kelompok etnik, umur saat menyelesaikan sekolah, paritas, riwayat penggunaan terapi pengganti nikotin selama kehamilan sebelumnya, tinggi, dan berat. Pada bulan pertama, bidan akan menanyakan melalui telepon mengenai status merokok, meliputi penggunaan terapi tempelan penelitian dan beberapa terapi pengganti nikotin yang dilakukan diluar percobaan, serta apakah dukungan perilaku tambahan juga didapatkan. Wanita yang dilaporkan tidak merokok dikunjungi untuk diperiksa kebenarannya dengan melakukan pengukuran konsentrasi karbon monoksida melalui ekshalasi; sedangkan wanita yang tidak dikontak melalui telepon dikirimkan kuesioner melalui mail. Ketika wanita ditetapkan sebagai sampel yang sulit menghentikan kebiasaan merokok, sesegera mungkin setelahnya, bidan memastikan status merokoknya dan menanyakan tentang penggunaan terapi tempelan yang diberikan (dan beberapa pertanyaan diluar penelitian) serta dukungan perilaku tambahan. Wanita yang dilaporkan pantang merokok dalam 24 jam dilakukan pemeriksaan konsentrasi karbon monoksida ekshalasi dan pemeriksaan kortinin saliva. Dalam kontak telepon, semua sampel ditanyakan mengenai efek samping yang dirasakan. Rekam medis juga mencatat efek samping yang didapatkan setiap bulan dan juga memeriksa efek samping yang didapatkan oleh maternal dan bayi setelah persalinan sebagai hasil penelitian. Kategori efek samping serius berupa kematian maternal, janin, dan bayi. Kami tidak memasukkan perawatan di rumah sakit sebagai kategori efek samping serius (khusus untuk sampel yang dicurigai pekerja), karena hal tersebut jarang ditemukan dalam kehamilan. Namun, kami memasukkan hal tersebut tersebut ke dalam kategori lainnya, yakni pada kategori efek samping tidak serius.

HASIL

Hasil primer berupa laporan penghentian merokok sejak mulainya penelitian sampai persalinan bayi, dibenarkan dengan menggunakan pemeriksaan konsentrasi karbon monoksida secara ekshalasi dan pemeriksaan kadar kortinin saliva. Hasil sementara, laporan bahwa penghentian merokok lebih dari 5 batang rokok dari jumlah total kebiasaan sebelumnya diizinkan (jarang terjadi). Pemeriksaan kebenaran laporan tersebut harus dilakukan (dengan pemeriksaan kadar konsentrasi karbon monoksida secara ekshalasi dan kadar kortinin saliva), namun jika kedua pemeriksaan tersebut telah ada, pemeriksaan tersebut tetap dilakukan untuk menggambarkan kemajuan penghentian merokok sebagai hasil primer penelitian, dengan nilai konsentrasi karbon monoksida ekshalasi sebesar <8 ppm dan kadar kortinin saliva sebesar < 10 ng per-mm.

Hasil pemeriksaan sekunder termasuk penghentian merokok selama 1 bulan, hasil didapatkan dari laporan sampel  yang dilakukan selama persalinan, penghentian merokok dilakukan selama 1 bulan sampai saat persalinan, dan dilanjutkan dengan pemeriksaan kebenaran (validasi) yang dilakukan pada lebih dari 24 jam sebelum persalinan. Kami juga melaporkan hasil penghentian merokok selama 1 bulan, yang divalidasikan dengan pemeriksaan konsentrasi karbon monoksida, meskipun hasil ini tidak spesifik berdasarkan protokol asli. Hasil persalinan yang kami laporkan pada penelitian ini berupa: keguguran (kematian janin <24 minggu masa gestasi), dan kelahiran mati (kematian janin ≥ 24 minggu masa gestasi), kematian neonatus (yang didefinisikan sebagai kematian janin dari lahir sampai umur 28 hari), kematian neonatus akhir (definisikan sebagai kematian janin antara umur 29 hari dan 2 tahun), berat lahir (berdasarkan skor Z), Apgar skor pada 5 menit, pH arteri darah umbilikus, umur gestasi waktu persalinan, perdarahan intraventrikuler, enterokolitis nekrotik, konvulasi neonatus, kelainan kongenital, kematian maternal, jenis persalinan, hipertensi (tekanan darah > 140/90 mmHg yang diukur 2 kali atau lebih selama ANC rutin, tanpa memperhatikan riwayat tekanan darah sebelum kehamilan), riwayat perawatan bayi di neonatal intensif care unit (dengan atau tanpa penggunaan ventilator), dan terminasi kehamilan (dengan alasan yang tercatat).

Analisis Statistik

Kami mengkalkulasikan bahwa pendaftaran 1050 peserta akan memberikan kekuatan hasil penelitian sebesar 93% dengan kadar signifikansi sebesar 5% dalam mendeteksi perbedaan absolut pada titik 9 pesentase pada kelajuan hasil primer antara kedua kelompok. Kami mengantisipasi laju penghentian merokok sebesar 16% pada kelompok plasebo, dengan dasar observasi 10% dari wanita hamil perokok berhenti merokok karena kebiasaan setelah kunjungan ANC pertama yang dilakukan dengan dukungan perilaku, sample lainnya sekitar 6-7% keluar dari penelitian. Kami juga mendeteksi efek pengobatan terhadap terapi pengganti nikotin tempel pada kehamilan (Odd rasio untuk penghentian, dibanding plasebo sebesar 1.74; CI 95%, 1.57-1.93), memberikan proyeksi laju penghentian sebesar 25% pada kelompok pengganti nikotin.

Analisis penelitian dilakukan dengan dasar tujuan untuk pengobatan; terdapat peserta yang data hasil penelitiannya hilang karena beberapa alasan, dianggap tidak bisa menghentikan kebiasaan merokoknya. Proporsi wanita yang dilaporkan menghentikan kebiasaan merokok jangka panjang sebelum persalinan pada kedua kelompok penelitian dibandingkan dengan menggunakan regresi logistik, dengan penetapan berdasarkan pusat rekrutmen. Nilai signifikansi statistik telah diperiksa dengan menggunakan pemeriksaan rasio-kemungkinan. Kami merencanakan analisis sekunder dengan penetapan kadar baseline kortinin saliva, standar pendidikan maternal, dan status merokok pasangan yang merupakan faktor prognostik potensial yang penting. Hasil penghentian merokok dianalisis dengan cara yang sama. Hasil penelitian terhadap janin dan maternal dibandingkan dengan dasar tujuan untuk pengobatan. Hasil penelitian janin, analisis primer dilakukan untuk persalinan tunggal, dan kami melakukan analisis sensitivitas yang meliputi kelahiran kembar untuk memenuhi pengklasifikasian hasil.

Untuk hasil persalinan kembar, odd rasio diperoleh dengan menggunakan regresi logistik berdasarkan penetapan pusat rekrutmen, dan juga dengan menggunakan pemeriksaan rasio-kemungkinan (ketika jumlah persalinan kembar tersebut kecil, kami melakukan pemeriksaan Fisher dan tidak melakukan stratifikasi berdasarkan pusat). Untuk hasil berkelanjutan, kami membandingkan hasil penelitian dari setiap kelompok, dengan penetapan dari pusat, dengan menggunakan regresi multiple linear.

HASIL

Gambar 1

Dari 2410 wanita yang tertarik dengan penelitian ini, 1051 (43,6%) mengalami randomisasi; 521 ditetapkan mendapatkan terapi pengganti nikotin, dan 530 ditetapkan dalam kelompok plasebo (gambar 1). Satu wanita didaftarkan sebanyak dua kali; dimana pendaftaran keduanya (pada kelompok plasebo) dihilangkan, sehingga jumlah peserta penelitian menjadi 1050 orang (529 pada kelompok plasebo). Dari 1050 kehamilan, 1038 merupakan kehamilan tunggal dan 12 kehamilan kembar.

Tabel 1

Laju follow-up sama pada kedua kelompok. Pada bulan pertama, 856 wanita (81.5%), datanya diperoleh melalui: 592 (69.2%)  dilakukan melalui telepon atau kuesioner mail, dan 264 (30.8%) melalui pemeriksaan face-to face dengan bidan. Pada waktu persalinan, didapatkan data sebanyak 981 (93.4%). Hal ini karena 56 sampel (5.3%) keluar dari follow-up atau mengundurkan diri dari persetujuan, dan 13 (1.2%) mengalami keguguran termasuk satu (terminasi elektif) yang tidak ditanyakan mengenai hasil penghentian merokoknya. Sebagian besar sampel meminta pemeriksaan kebenaran terhadap status merokoknya. Pada saat persalinan, laju kebenaran (validasi) penelitian sebesar 89% (58 dari 65 wanita) pada kelompok pengganti nikotin dan 92% (45 dari 49 wanita) pada kelompok plasebo; pada follow up 1 bulan setelah penggunaan terapi, lajunya sebesar 89% (116 dari 131 wanita) dan 85% (63 dari 74 wanita), secara berurutan. Kepastian hasil yang didapatkan lebih lengkap untuk hasil persalinan dibandingkan hasil penghentian merokok (gambar 1). Semua peserta pada kedua kelompok memiliki karakteristik demografik yang sama (tabel 1). Wanita yang didaftarkan merupakan perokok berat; diperkirakan 1/3nya merokok dalam 5 menit setelah bangun tidur, dan nilai median jumlah rokok yang diisap adalah sebanyak 14 batang.

Laju komplians rendah pada kedua kelompok. Hanya 7.2% (35 dari 485) pada kelompok yang ditetapkan mendapatkan terapi pengganti dan 2.8% (14 dari 496) yang ditetapkan dalam kelompok plasebo yang melakukan percobaan pengobatan lebih dari 1 bulan; laju penggunaan terapi pengganti nikotin di luar penelitian sangat rendah. Sebagian besar sampel tidak melakukan kontak tambahan, begitu pula dengan pemeriksaan face-to face atau melalui mail dengan penasehat penghentian merokok. Sebaliknya, jumlah frekuensi kontak dengan penasehat penghentian merokok (melalui diskusi face-to-face, dan mail) sama pada kedua kelompok. Begitu juga dengan jumlah kontak telepon, sama pada kedua kelompok (jumlah median pada kedua kelompok adalah 2).

Tabel 2

Laju penghentian merokok jangka panjang pada kelompok terapi pengganti nikotin adalah sebesar 9.4% dan 7.6% pada kelompok plasebo (odd rasio untuk kelompok yang menggunakan terapi pengganti nikotin sebesar 1.26; CI 95%, 0.82-1.96) (tabel 2). Untuk penghentian yang tidak diukur kebenarannya, terdapat laju perbedaan yang lebih besar namun tidak signifikan yakni: 12.5% pada kelompok dengan terapi pengganti nikotin versus 9.3% pada kelompok plasebo (odd rasio, 1.40; CI 95%, 0.94-2.07). Setelah 1 bulan, nilai laju kebenaran penghentian merokok meningkat secara signifikan pada kelompok pengganti nikotin dibanding pada kelompok plasebo (21.3% vs 11.7%; odd rasio, 2.05; CI 95%, 1.46-2.88).  Hasil analisis sama dengan penemuan terhadap hasil tersebut.

Tabel 3

Untuk kelahiran tunggal, nilai mean dari berat badan lahir, laju kelahiran prematur, berat badan lahir rendah, dan kelainan kongenital adalah sama pada kedua kelompok penelitian (tabel 3). Meskipun demikian, terdapat perbedaan signifikan persalinan caesar pada kelompok yang melalukan terapi dibandingkan pada kelompok plasebo (20.7 vs. 15.3). Hasil analisis untuk bayi kembar sama pada kedua kelompok. Laju efek samping yang didapatkan pada kedua kelompok juga sama (tabel 4).

DISKUSI

Penelitian menunjukkan bahwa pemberian nikotin tempel (dosis 15 mg per-16 jam), yang merupakan pendekatan efektif dalam penghentian merokok pada perokok non-pregnan, tidak lebih efektif penggunaannya pada wanita hamil dengan umur kehamilan 12-24 masa gestasi dibanding plasebo, meskipun laju penghentian merokok lebih besar pada kelompok yang menggunakan terapi dibandingkan kelompok plasebo. Tidak terdapat bukti bahwa terapi pengganti nikotin memiliki keuntungan lainnya ataupun efek merugikan dalam hasil persalinan.

Sebaliknya, penemuan pada saat persalinan diketahui bahwa terdapat peningkatan laju penghentian merokok pada kelompok yang menggunakan terapi pengganti nikotin selama 1 bulan yang sama hasilnya pada kelompok perokok non-pregnan yang menggunakan terapi yang sama. Tidak adanya efek penggunaan signifikan dari terapi pengganti nikotin jangka panjang terhadap penghentian merokok karena laju ketaatan penggunaan terapi rendah. Survei populasi menunjukkan bahwa terdapat 54% pengguna terapi pengganti tidak melanjutkan pengobatan dalam 1 bulan, penyebabnya kebanyakan karena mereka kembali merokok atau karena mereka meyakini bahwa terapi tidak bekerja. Sama dengan percobaan, ketaatan sampel yang menggunakan terapi biasanya rendah karena sampel biasanya berhenti menggunakan terapi ini ketika mereka kembali merokok. Dua percoban yang melibatkan wanita hamil yang menggunakan terapi nikotin tempel pada dosis yang sama menunjukkan laju ketaatan yang rendah; pada percobaan pertama, penggunaan tempelan selama 2 minggu, dan percobaan kedua durasi penggunaan terapi tempelnya adalah 3 minggu. Pada sebuah percobaan yang menilai manfaat nikotin dalam permen karet (2 mg) memiliki hasil yang sama dengan penelitian kami, permen karet digunakan rata-rata lebih dari 5 minggu.

Tidak ditemukan efek samping dari penghentian pengobatan. Pada percobaan kami, efek samping karena penghentian pengobatan adalah sebesar 8.8% pada wanita; pada percobaan sebelumnya laju penghentian pengobatan sebesar 12% (untuk nikotin permen karet) dan 4.4% untuk nikotin tempel atau plasebo. Laju ketaatan yang rendah dapat dilihat dari peningkatan kadar pembersihan (clearance) nikotin dan kortinin selama kehamilan; nilai peningkatannya sebesar 60% dan 140% secara berurutan yang telah dilaporkan terjadi pada 25 minggu masa gestasi. Pada sampel yang menggunakan terapi pengganti nikotin terjadi penurunan kadar nikotin dalam tubuhnya dan dapat meningkatkan gejala karena penghentian merokok. Hal ini kemungkinan terjadi karena penggunaan terapi pengganti nikotin secara konsisten memperbaiki gejala yang timbul karena penggunaan rokok dan efektif penggunaanya selama kehamilan, dengan dosis yang lebih tinggi dibutuhkan. Meskipun demikian, percobaan ini tidak memasukkan pemeriksaan kadar metabolisme nikotin dan tidak memeriksa gejala yang timbul karena penghentian merokok, dan faktor lainnya dibandingkan peningkatan metabolisme yang menggambarkan laju ketaatan terapi pengganti nikotin yang rendah pada penelitian kami dan penelitian lainnya yang sama.

Kami menggunakan pengukuran hasil utama berupa: penghentian merokok antara awal waktu penelitian sampai persalinan, dengan penilaian kebenaran saat persalinan. Percobaan sebelumnya menunjukkan penggunaan titik pravalensi penghentian lebih dari 7 hari setelah penghentian merokok sebagai hasil pengukuran primer, namun perilaku merokok dalam kehamilan cukup beragam, dan beberapa wanita mengundurkan diri dan kembali ke kebiasaan merokoknya. Sebagai konsekuensi, pengukuran titik pravalensi secara umum mengindikasikan laju pengunduran diri yang lebih tinggi namun lebih rendah dibandingkan dengan pengukuran penghentian merokok jangka panjang untuk menggambarkan keadaan maternal secara akurat dan eksposure fetus terhadap toksin rokok selama kehamilan. Beberapa pengukuran stabil dilakukan pada penelitian kami, sehingga memiliki hasil yang hampir sama dengan hasil klinik. Hal ini juga karena kami melakukan validasi beberapa laporan penghentian merokok ketika wanita telah keluar dari rumah sakit setelah persalinan, beberapa sampel yang telah berhenti merokok saat hamil kemungkinan mulai kembali merokok pada waktu itu, mengurangi laju pemberhentian merokok secara keseluruhan. Meskipun hasil yang didapatkan sama pada kedua kelompok penelitian, hal ini tidak akan berefek terhadap penemuan.

Penggunaan terapi pengganti nikotin pada kelompok plasebo di luar penelitian kemungkinan tidak dapat menjelaskan efek penghentian merokok jangka panjang dengan terapi nikotin tempel yang dilakukan pada penelitian ini, karena hanya 2.2% wanita yang ditemukan pada kelompok plasebo (dan 2.5% pada kelompok wanita yang menggunakan terapi pengganti nikotin) dilaporkan menggunakan terapi pengganti nikotin tempel selama lebih dari 20 hari di luar waktu penelitian. Lebih lanjut, laju follow up sama tingginya pada kedua kelompok dan laju dukungan perilaku tambahan sama, sehingga bias pada kedua kelompok tidak terdapat perbedaan dalam hal penerimaan besarnya dukungan, kemungkinan dapat menjelaskan penemuan ini. Tingkat dukungan perilaku yang ditemukan pada penelitian kami sama dengan yang dididapatkan pada percobaan penggunaan terapi nikotin tempel dengan dukungan intensitas rendah yang dilakukan pada subyek non-pregnant, dimana terapi pengganti nikotin ditemukan efektif (rasio resiko, 1.78; CI 95%, 1.49-2.12).

Tabel 4

Laju efek samping sama pada kedua kelompok (tabel 4), dengan pengecualian laju lebih tinggi pada persalinan caesar di kelompok dengan terapi pengganti nikotin tempel yang merupakan sebuah penemuan yang tidak diharapkan dan menjadi tantangan dalam penelitian ini. Meskipun demikian, kehati-hatian dijamin dalam interpretasi penghentian merokok karena penggunaan terapi pengganti nikotin, sebagai indikasi keamanan penggunaan terapi, yang menggambarkan laju ketataatan terapi pengganti nikotin yang rendah dan fakta bahwa sejumlah sampel yang lebih besar dibutuhkan untuk memeriksa efek terapi secara komprehensif pada persalinan. Kesukaran penghentian kebiasaan merokok, ditambah dengan kurangnya manfaat penggunaan terapi pengganti nikotin pada wanita hamil (meskipun terapi ini memperlihatkan manfaatnya diluar kehamilan), menstimulasi inisiasi percobaan random dari terapi pengganti nikotin dengan dosis yang lebih tinggi pada wanita hamil.

Percobaan ini, empat kali lebih besar dibandingkan penelitian yang sama sebelumnya. Penelitian sebelumnya, percobaannya lebih kecil, juga telah menguji dosis standar terapi pengganti nikotin setelah minggu ke-12 masa gestasi. Penelitian kami memperlihatkan tidak terdapat peningkatan signifikan dalam kelajuan penghentian merokok selama kehamilan setelah penambahan terapi pengganti nikotin tempel, pada dosis 15 mg per-16 jam, untuk mendukung penghentian merokok. Bersamaan dengan tujuan sebelumnya dan penundaan data yang ada menunjukkan terdapat manfaat terapi dengan dosis yang lebih tinggi pada wanita hamil. Penemuan ini menganjurkan bahwa pedoman penghentian merokok dalam kehamilan harus direvisi, dengan menganjurkan penggunaan terapi ini hanya dilakukan berdasarkan jaminan bukti spesifik.

OPEN IN PDF FILE

REFERENSI

1. Smoking and the young: a report of a working party of the Royal College of Physicians.London: Royal College of Physicians, 1992.

2. Rogers JM. Tobacco and pregnancy: overview of exposures and effects. Birth Defects Res C Embryo Today 2008;84:1-15.

3.Cnattingius S. The epidemiology of smoking during pregnancy: smoking prevalence, maternal characteristics, and pregnancy outcomes. Nicotine Tob Res 2004; 6:Suppl 2:S125-S140.

4. Bolling K. Infant Feeding Survey 2005: early results. Leeds, United Kingdom: National Health Service Information Centre for Health and Social Care, 2006 (http://www.ic.nhs.uk/pubs/breastfeed2005).

5. Report on the global tobacco epidemic  2008 — the MPOWER package. Geneva:World Health Organization, 2008.

6. Lumley J, Chamberlain C, Dowswell T, Oliver S, Oakley L, Watson L. Interventions for promoting smoking cessation during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2009;3:CD001055.

7. Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CD006103.

8. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2007;1: CD000031.

9. Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Lancaster T. Nicotine replacement therapy  for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2008;1:CD000146.

10. Benowitz NL, Dempsey DA, Goldenberg RL, et al. The use of pharmacotherapies for smoking cessation during pregnancy. Tob Control 2000;9:Suppl 3:III-91–III-94.

11. Society for the Study of Addiction, treattobacco.net. Treatment guidelines (http://www.treatobacco.net/en/page_224.php).

12. Coleman T, Chamberlain C, Cooper S, Leonardi-Bee J. Efficacy and safety of nicotine replacement therapy for smoking cessation in pregnancy: systematic review and meta-analysis. Addiction 2011;106:52-61.

13. Coleman T, Thornton J, Britton J, et al. Protocol for the Smoking, Nicotine and Pregnancy (SNAP) trial: double-blind, placebo-randomised, controlled trial of nicotine replacement therapy in pregnancy. BMC Health Serv Res 2007;7:2.

14. Health Development Agency Expert Panel. Standard for training in smoking cessation treatments. London: Health Development Agency, 2003.

15. Windsor RA, Woodby LL, Miller TM, Hardin JM, Crawford MA, DiClemente CC. Effectiveness of Agency for Health Care Policy and Research clinical practice guideline and patient education methods for pregnant smokers in Medicaid maternity care. Am J Obstet Gynecol 2000;182:68-75.

16. SRNT Subcommittee on Biochemical Verification. Biochemical verification of tobacco use and cessation. Nicotine Tob Res 2002;4:149-59.

17. Heatherton TF, Kozlowski LT, Frecker RC, Rickert W, Robinson J. Measuring the heaviness of smoking: using self-reported time to the first cigarette of the day and number of cigarettes smoked per day. Br J Addict 1989;84:791-9.

18. West R, Hajek P, Stead L, Stapleton J. Outcome criteria in smoking cessation trials: proposal for a common standard. Addiction 2005;100:299-303.

19. Pocock SJ, Assmann SE, Enos LE, Kasten LE. Subgroup analysis, covariate adjustment and baseline comparisons in clinical trial reporting: current practice and problems. Stat Med 2002;21:2917-30.

20. Balmford J, Borland R, Hammond D, Cummings KM. Adherence to and reasons for premature discontinuation from stop-smoking medications: data from the ITC Four-Country Survey. Nicotine Tob Res 2011;13:94-102.

21. Pollak KI, Oncken CA, Lipkus IM, et al. Nicotine replacement and behavioral therapy for smoking cessation in pregnancy. Am J Prev Med 2007;33:297-305.

22. Wisborg K, Henriksen TB, Jespersen LB, Secher NJ. Nicotine patches for pregnant smokers: a randomized controlled study. Obstet Gynecol 2000;96:967-71.

23. Oncken C, Dornelas E, Greene J, et al. Nicotine gum for pregnant smokers: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;112:859-67.

24. Hughes JR, Keely JP, Niaura RS, Ossip-Klein DJ, Richmond RL, Swan GE. Measures of abstinence in clinical trials: issues and recommendations. Nicotine Tob Res 2003;5:13-25. [Erratum, Nicotine Tob Res 2003;5:603.]

25. Munafò MR, Heron J, Araya R. Smoking patterns during pregnancy and postnatal period and depressive symptoms. Nicotine Tob Res 2008;10:1609-20.

26. Pickett KE, Rathouz PJ, Kasza K, Wakschlag LS, Wright R. Self-reported smoking, cotinine levels, and patterns of smoking in pregnancy. Paediatr Perinat Epidemiol 2005;19:368-76.

27. Pickett KE, Wakschlag LS, Dai L, Leventhal BL. Fluctuations of maternal smoking during pregnancy. Obstet Gynecol 2003;101:140-7.

28. Dempsey D, Jacob P III, Benowitz NL. Accelerated metabolism of nicotine and cotinine in pregnant smokers. J Pharmacol Exp Ther 2002;301:594-8.

Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society.

LET’S EXPLORE OUR MEDICAL WORLD IN EXPERIANZA DOCTOR

GENOMIK DAN PEMERIKSAAN PERINATAL

ILMU GENOMIK KEDOKTERAN
W. Gregory Feero, M.D., Ph.D., and Alan E. Guttmacher, M.D., Editors

Written By: Joann Bodurtha, M.D., M.P.H., and Jerome F. Strauss, III, M.D., Ph.D.
Based On: Review Article Of NEJM.

Translated By: Fitria Ningsih M.D. 

Antara calon orang tua dan tenaga kesehatan, perhatian terhadap masalah genetik dan sosial memuncak selama masa perinatal. Perkembangan dalam ilmu genomik dan pemeriksaan teknologi reproduksi telah menciptakan kesempatan baru dalam mendeteksi penyakit genetik dan meningkatkan kecurigaan terhadap penyakit tersebut sebanyak beberapa kali selama pemeriksaan perinatal. Terapi emergensi untuk penyakit genetik tunggal akan didiskusikan dalam artikel ini.
Praktisi kesehatan bekerja sama dengan seseorang yang akan menjadi orang tua, untuk mendapatkan informasi mengenai latar belakang genetik dan riwayat keluarganya, dan juga untuk memberikan informasi kepada pasien mengenai pemeriksaan-pemeriksaan yang berhubungan dengan status pembawaan-penyakit yang didasarkan kepada resiko spesifik dari populasi tersebut. Kemudian pasien ini akan dirujuk, jika sesuai, ke dokter spesialis yang menangani kehamilan resiko tinggi dan masalah genetik. Namun, terdapat beberapa perbedaan utama diantara belahan dunia mengenai adopsi dan implementasi ilmu genetik dan pelaksanaan screening oleh tenaga kesehatan, wanita dan pasangannya, serta sistem pembayaran kesehatan. Beberapa perbedaan tersebut dapat diperkirakan karena mengakses perawatan kesehatan, bekerja sama dengan ketersediaan konseling dan pemeriksaan genetik, secara berselang-seling.
Sekalipun dalam kasus penyakit terbaik, pasien, tenaga kesehatan, dan penentu kebijakan menghadapi pilihan yang rumit dalam pemilihan penggunaan teknik genomik baik secara luas maupun secara individual dalam memeriksa resiko dan dalam menentukan bagaimana hasil laboratorium dapat membantu pengambilan keputusan sebagai pilihan dalam perluasan pemeriksaan genetik. Contohnya, tidak selalu pemeriksaan dapat memprediksi beratnya suatu kondisi klinik dasar genotip. Hasil pemeriksaan laboratorium kemungkinan kurang terpercaya, selain itu identifikasi variasi genetik kemungkinan tidak diketahui dapat menyebabkan penyakit (hal ini merupakan variasi ketidakpastian). Atau penemuan mutasi (varian dalam sebuah penyakit gen yang diketahui) kemungkinan tidak dapat dipercaya yang berhubungan dengan fenotipe oleh karena pengaruh penentu sifat, berupa genetik, epigenetik atau lingkungan.

Pemeriksaan Dan Screening Genetik Prekonsepsi    
Resiko genetik, khususnya yang diketahui sebagai kondisi genetik dalam keluarga atau kehamilan sebelumnya, harus diperiksa secara ideal sebelum konsepsi atau saat perkembangan kehamilan dalam konteks membantu pemeriksaan teknologi reproduksi. Screening genetik ditawarkan kepada kondisi tertentu (atau kondisi kelompok) misalnya  dalam individual, kelompok atau populasi. Informasi kondisi keluarga tidak dibutuhkan dalam screening genetik. Pemeriksaan genetik dilakukan secara umum ketika terdapat kecurigaan bahwa seseorang memiliki resiko tinggi oleh karena riwayat keluarga atau karena memiliki hasil positif pada pemeriksaan screening biokimia.
Perhimpunan Dokter Obstetrik dan Ginekologi Amerika Serikat (American Congress of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)) merekomendasikan bahwa wanita harus mendapatkan informasi mengenai resiko genetik, termasuk resiko mendapatkan mutasi alel yang menyebabkan cystic fibrosis, hemiglobinopati, dan penyakit khusus yang terdapat pada keturunan yahudi di Eropa timur. Universitas Genetik Kedokteran Amerika (American College of Medical Genetics (ACMG)) merekomendasikan beberapa panel screening untuk keturunan yahudi Eropa timur; dan menawarkan pemeriksaan atropi muskulus spinal kepada semua pasangan carrier, tanpa memperhatikan latar belakang ras atau etnik. Identifikasi carrier resesif autosom atau kondisi penyakit taut seks kromosom X sebelum konsepsi membantu pengambilan keputusan dalam pilihan reproduksi.
Beberapa metode berbeda digunakan dalam screening, bergantung pada bagian yang diperiksa; apakah kromosom, protein, produk gen yang berhubungan (RNA), atau DNA dari nukleus dan mitokondria. Screening kontemporari carrier melibatkan pemeriksaan untuk kasus mutasi yang paling sering terjadi dan untuk penyakit spesifik dalam populasi spesifik. Perkembangan terbaru dalam ikatan DNA dan bioinformatika telah mendorong sebuah pendekatan untuk mengidentifikasi carrier yang diketahui sebagai mutasi yang menyebabkan lebih dari 400 penyakit genetik resesif. Meskipun demikian, pendekatan ini kemungkinan tidak berlaku pada beberapa mutasi dan tidak diidentifikasi pada beberapa carrier.
Pada kasus screening carrier untuk penyakit Tay-Sach (defisiensi heksosamidase, yang merupakan penyakit tersering yang mengenai keturunan yahudi Eropa timur), pemeriksaan enzim heksosaminidase menjadi metode primer dalam screening karena pemeriksaan ini memiliki sensitivitas yang lebih baik dibandingkan dengan analisis mutasi DNA target (screening untuk ketiga mutasi gen heksosaminidase yang paling sering, mendeteksi carrier sebesar 92-94%). Meskipun demikian, sekarang terdapat beberapa pemeriksaan genetik yang menggunakan strategi mutasi-target sensitifitas rendah untuk penyakit Tay-Sach dan pemeriksaan simultan untuk keberadaan mutasi yang melahirkan kondisi genetik baru. Pada populasi ini, resiko yang dimiliki untuk mengalami mutasi cukup tinggi, kemudian memiliki sensitifitas yang lebih tinggi untuk status carrier Tay-Sachs dalam range yang lebih luas untuk mendeteksi penyakit. Sebagai konsekuensi, dokter yang merekomendasikan beberapa screening harus memiliki pengetahuan mengenai pedoman profesional terbaru, yang menyediakan inform konsen berisi sensitifitas dan spesifisitas pemeriksaan, dan juga dapat memberikan hasil kompleks yang sesuai.

Screening Genetik Preimplantasi     

Gambar 1

Screening genetik pre-implantasi melibatkan seleksi embrio sebelum dipindahkan ke dalam uterus untuk meningkatkan keberhasilan pemeriksaan reproduksi (Gambar 1). Analisis genetik dilakukan pada satu atau dua blastomer yang dipindahkan secara pembedahan mikro dari embrio pada hari ke-3 kulturisasi. Hasil yang diperoleh cukup cepat, sehingga embrio yang dipilih dapat dipindahkan pada hari ke-5 atau dibekukan untuk ditransfer kemudian. Pemeriksaan fluoresensi hibridisasi insitu (Fluorescence in situ hybridization (FISH), menggunakan pemeriksaan satelit DNA berlabel untuk menggambarkan DNA fetus pada interfase nukleus, yang biasa digunakan untuk mendeteksi abnormalitas kromosom. Screening genetik pre-implantasi telah dilakukan pada kasus: ibu dengan umur yang telah lanjut, ibu dengan kegagalan implantasi berulang, dan ibu dengan aborsi idiopatik berulang, serta pada ibu yang berencana untuk meningkatkan laju kehamilannya dengan transfer embrio tunggal.
Screening genetik pre-implantasi masih diperdebatkan. Hal ini disebabkan karena gambaran kromosom pada stadium pembelahan dari perkembangan embrio berada pada level atas, yang dapat mengganggu interpretasi pemeriksaan dan bergantung pada analisis follow up. Selain itu metode FISH kontemporari juga tidak menangkap komplemen material kromosom secara penuh. Perluasan screening genetik pre-implantasi yang digunakan dalam meningkatkan laju kehamilan dan hasilnya, masih dalam perdebatan. Sebagai konsekuensi, beberapa screening genetik yang berdasarkan pada teknologi FISH terbaru tidak direkomendasikan untuk indikasi yang tercatat di atas (umur maternal yang lanjut, kegagalan implantasi ulang, aborsi idiopatik berulang, dan ibu yang berencana untuk meningkatkan laju kehamilan pada transfer embrio tunggal). Analisis badan polar kemungkinan dapat meningkatkan hasil kehamilan dengan mendeteksi abnormalitas maternal genetik pada telur, termasuk gangguan meiosis yang dihasilkan pada aneuploid. Metode pemeriksaan terbaru, yakni pemeriksaan kromosom 24 poliforfisme-nukleotida-tunggal (24-chromosome single-nucleotide-polymorphism (SNP)) ( kariotipe virtual), kemungkinan akan menggantikan FISH karena pemeriksaan ini dapat memberikan beberapa informasi genetik. Teknologi ini kemungkinan akan meningkatkan penggunaan klinik dari screening genetik pre-implantasi.

Diagnosis Genetik Preimplantasi    
Diagnosis genetik preimplantasi, yang telah diperkenalkan pada tahun 1990, membolehkan seleksi embrio bebas berpenyakit dipindahkan ke dalam uterus. Analisis genetik biasanya dilakukan sebagai penjelasan screening genetik preimplantasi. FISH digunakan untuk mendeteksi kromosom seks dan gangguan kromosom spesifik. Pemeriksaan PCR (polymerase chain reaction) digunakan untuk menguatkan diagnosis molekuler DNA. Kelahiran pertama setelah diagnosis genetik preimplantasi gangguan struktur kromosom dengan penggunaan analisis perbandingan hibridisasi genom dan analisis susunan mikro (mikroarray) telah dilaporkan baru-baru ini. Deteksi mutasi DNA mitokondria juga dapat dilakukan, yang memperlihatkan bahwa mutasi ini juga terjadi di dalam mitokondria.
Badan polar pertama dan kedua dapat dianalisis untuk mengetahui adanya kontribusi genetik maternal (contohnya: penyakit taut seks kromosom X dan penyakit dominan autosom), termasuk penyakit bawaan distrofi muskuler Duchenne, inkontinensia pigmen, dan neurofibromatosis tipe 2.

Tabel 1

Diagnosis genetik preimplantasi untuk kelompok penyakit mayor monogen dominan, resesif dan penyakit taut seks telah digunakan dan tersusun pada tabel 1. Dengan metode terbaru, seperti diagnosis penyakit Mendel lebih akurat, dengan laju misdiagnosis kurang dari 1%. Misdiagnosis terjadi oleh karena gangguan hasil pemeriksaan laboratorium, termasuk kesalahan pemindahan embrio, kontaminasi material ekstraembrionik, terjadi pengeluaran alel (ketika satu alel tidak dikuatkan pada pemeriksaan PCR), penggunaan satelit atau alat primer serta gambaran kromosom yang salah.
Diagnosis genetik preimplantasi mengalami peningkatan di Amerika Serikat dan Eropa. Meskipun demikian, penggunaan diagnosis ini dalam praktek relatif tidak teratur. Meskipun kalangan profesional (American Society for Reproductive Medicine and European Society of Human Reproduction and Embryology) telah menerbitkan pedoman dan merekomendasikan akreditasi hasil pemeriksaan laboratorium seperti diagnosis genetik.

Pemeriksaan Genom Dan Genetik Prenatal    
Untuk semua kehamilan, resiko dasar beberapa jenis defek kelahiran adalah sebesar 3-4%. Derajat beratnya defek beragam, menggambarkan skala yang lebih luas dari mutasi bawaan atau ragam genetik; mutasi spontan yang meningkat pada gamet, embrio atau fetus; yang dipengaruhi oleh perubahan epigenetik dan lingkungan. Faktor maternal yang meningkatkan kesempatan untuk mendapatkan anak dengan kondisi genetik atau anomali kongenital, seperti; umur yang telah lanjut, gangguan kesehatan seperti diabetes dan obesitas, serta paparan terhadap faktor teratogenik, seperti alkohol dan infeksi virus.
Pemeriksaan diagnostik genetik prenatal terbaru membutuhkan kumpulan sampel sel fetus, yang didapatkan dengan aspirasi vili korionik melalui pemeriksaan USG transerviks atau transabdominal pada saat 10-14 minggu masa gestasi atau dengan menarik cairan amnion (amniosentesis) dan kemudian mengumpulkannya serta mengkultur sel fetus yang ada di dalamnya,  yang dilakukan sekitar 15 minggu masa gestasi. Diagnosis prenatal dengan menggunakan sampel vilus korionik atau amniosentesis merupakan suatu pilihan untuk kehamilan resiko tinggi. Prosedur ini secara umum meningkatkan laju kuretase sekitar 1% atau kurang. Informasi juga dapat ditambahkan dari analisis sitogenetik tradisional atau analisis sampel villus korionik dengan metode FISH atau kultur sel fetus dapat ditingkatkan dengan tehnik pemeriksaan susunan DNA, seperti pemeriksaan perbandingan hibridisasi genom dan SNP. Beberapa metode dapat mendeteksi variasi dan gangguan genetik yang biasanya menghasilkan sitogenetik resolusi rendah, termasuk variasi jumlah duplikasi.
Meskipun informasi ini dapat bermanfaat ketika variasi jumlah duplikasi spesifik yang diketahui dihubungkan dengan penyakit yang dideteksi, makna klinis dari beberapa variasi struktur belum diketahui. Beberapa penyakit merupakan penyakit genetik secara heterogen, dengan beberapa kasus disebabkan oleh variasi jumlah duplikasi dan lainnya disebabkan oleh faktor-faktor yang berbeda. Meskipun metode berdasarkan susunan DNA kemungkinan akan sering digunakan dalam diagnosis genetik, pedoman klinik untuk penggunaan teknologi yang sesuai, khususnya dalam diagnosis prenatal, masih diperdebatkan. Pedoman ini direkomendasikan oleh ACOG dan organisasi profesional lainnya yang akan terus mengalami pengembangan.
Deteksi anomali fetus melalui pemeriksaan USG memperlihatkan adanya kemungkinan malformasi genetik dasar dalam keluarga. Meskipun demikian, aplikasi pemeriksaan genetik dan genom pada keadaan ini harus dipertimbangkan secara hati-hati oleh karena biaya dan kompleksitas dalam penilaian hasil, khususnya jika tidak terdapat analisis genetik sebelumnya pada anggota keluarga untuk memandu interpretasi penemuan tersebut.

Diagnosis Prenatal Noninvasif    

Gambar 2

Telah diakui sejak lama bahwa sel nukleus fetus dapat mencapai sirkulasi maternal, namun percobaan untuk mengisolasi sel yang jarang ini dari darah maternal (dengan volume khas 1-6 sel/ml dari maternal darah) dan penggunaannya dalam pemeriksaan genetik cukup mengecewakan oleh karena memiliki sensitivitas yang rendah. Sel RNA dan DNA bebas fetus, yang dikeluarkan dari apoptosis sel trofoblas plasenta (dan tidak berasal dari fetus itu sendiri), menjanjikan hasil yang lebih baik dalam pemeriksaan genetik sebagai hasil perkembangan dalam metode susunan DNA dan informatika (tabel 2). Pada tahun 2007, sindrom Down telah dideteksi dengan pemeriksaan kuantitatif sel RNA bebas sel darah maternal untuk PLAC4, sebuah gen trofoblas spesifik yang ditemukan pada sindrom down di daerah kromosom 21 (gambar 2). Rangkaian pengkodean PLAC4 merupakan pemeriksaan SNP yang membolehkan penetapan rasio alel ketika fetus heterozigot terhadap pemeriksaan SNP. Embrio euploid memiliki rasio alel 1:1. Rasio 2:1 kemungkinan besar mengindikasikan trisomi 21. Analisis pengkodean mRNA oleh gen berbeda pada kromosom 21 dapat meningkatkan sensitivitas metode ini namun secara luas tidak dilakukan.
DNA bebas yang berasal dari fetus merupakan pilihan material terbaru dalam diagnosis genomik prenatal noninvasif. Pemeriksaan ini mewakili 3-6% DNA bebas dalam sirkulasi plasma maternal, dan dapat dideteksi pada trimester pertama kehamilan, yang jumlahnya meningkat selama pertumbuhan plasenta. Fragmen sel DNA bebas fetus lebih sedikit dibandingkan dengan sel DNA bebas maternal, yang memfasilitasi analisis rangkaian DNA. Meskipun DNA fetus dideteksi pada minggu ke-5 masa gestasi, metode analisis terbaru kurang terpecaya jika dilakukan sebelum minggu ke-7.
Sejak kromosom Y dikenali sebagai kelamin laki-laki, adanya atau tidak adanya kromosom ini di dalam darah maternal dapat digunakan dalam penentuan jenis kelamin fetus. Sebuah penelitian berupa review dan meta-analisis terbaru mengenai penentuan jenis kelamin seks dengan penggunaan sel DNA bebas fetus melaporkan hasil yang sangat baik. Namun hasilnya akan kurang sempurna, jika pemeriksaan dilakukan setelah minggu ke-7 masa gestasi. Pemeriksaan dengan sensitivitas dan spesifisitas terbaik untuk penggunaan rangkaian kromosom Y dalam penentuan jenis kelamin dapat dilakukan setelah 20 minggu masa gestasi. Pada masa itu, USG juga dapat digunakan dalam penentuan jenis kelamin fetus.
Selain untuk menentukan jenis kelamin, deteksi genomik paternal juga berkontribusi terhadap pemeriksaan sel DNA bebas fetus yang digunakan untuk menentukan status RhD fetus dengan keakuratan tinggi pada kehamilan seorang wanita dengan RhD negatif. Pendekatan ini dapat digunakan untuk mendeteksi transmisi paternal, khususnya kategori penyakit gen tunggal dominan, termasuk penyakit Huntington, akondroplasia, dan distrophi miotonik. Status carrier untuk cystic fibrosis, hemoglobinopati dan defiesinsi hidroksilase-21 juga telah ditetapkan.
Pada tahun 2008, rangkaian DNA  yang mendeteksi dosis kromosom, yang digambarkan dengan underpresentasi atau overpresentasi rangkaian kromosom spesifik, telah digunakan dengan sukses dalam mengidentifikasi trisomi pada kromosom 13, 18 dan 21. Pengukuran berdasarkan rangkaian fragmen DNA proporsi kecil yang didapatkan dari kromosom 21 yang melebihi nilai ambang relatif terhadap rangkaian sampel rekomendasi euploid telah dilaporkan mendapatkan nilai hasil prediksi positif yakni sebesar 96.6% dan nilai prediksi negatif sebesar 100%.

Tabel 2

Secara teoretis, pendekatan ini, berdasarkan kepada pemeriksaan rantai kecil fragmen sel DNA bebas fetus, yang biasanya kurang dapat mengidentifikasi bagian kompleks aneuploid yang dihasilkan dari ketidakseimbangan translokasi atau duplikasi kromosom parsial. Deteksi sindrom mikrodeletion fetus dari analisis rantai sel DNA bebas fetus pada plasma maternal telah dilaporkan baru-baru ini. Sekarang dan pada konteks ini, pemeriksaan tersebut membutuhkan sebuah teknologi experimental. Oleh karena itu, dilakukan analisis genetik yang lebih luas, termasuk rantai genomik secara keseluruhan (tabel 2).

Tabel 3

Jika pendekatan ini menjadi lebih mudah, hal ini belum jelas apakah pendekatan ini akan digunakan sebagai metode screening atau sebagai pemeriksaan diagnostik. Pemeriksaan ini membutuhkan pembiayaan efektif dengan laporan hasil yang cepat dan cukup mendapatkan efek bermakna dalam pengambilan keputusan. Tabel 3 memberikan gambaran waktu potensial untuk diagnosis genetik cystic fibrosis, yang menggambarkan tantangan inform konsen melewati kondisi kesehatan multiple dan variasi genetika.

Screening Genetik Bayi Baru Lahir    
Setiap tahun, sekitar 4 juta bayi baru lahir di Amerika Serikat melakukan screening darah. Beberapa observer mempertimbangkan pemeriksaan ini sebagai sebuah contoh klasik manfaat yang diperoleh dari aplikasi penemuan genetik dalam suatu populasi kesehatan. Sebagian besar negara memiliki sistem pemeriksaan screening bayi baru lahir. Terdapat beberapa diskusi individual mengenai resiko, manfaat, dan biaya, khususnya dengan penyakit tambahan dengan pertimbangan inklusi pada bayi baru lahir dan perluasan pilihan pemeriksaan pada masa prekonsepsi dan prenatal. Secara biokomia, pemeriksaan screening penilketonuria (PKU) pada bayi baru lahir dimulai pada tahun 1960. Setelah pemeriksaan ini menjadi jelas bahwa pengenalan batasan diet phenilalanin pada seorang anak, dapat meningkatkan kadar PKU anak tersebut. Pada tahun 2006, upaya kolaborasi kelompok advokat, bersama dengan spesialis anak, kesehatan masyarakat, dan kelompok genetik, menghasilkan sebuah kegiatan berupa “screening panel” yang bertujuan untuk mengidentifikasi 29 kondisi genetik pada screening bayi baru lahir. Kondisi tersebut termasuk hemiglobinopati, endokrinopati, cystic fibrosis, pendengaran berkurang, dan gangguan metabolisme. Sebuah mekanisme dalam pengusulan dan penilaian penyakit lainnya untuk inklusi screening panel telah ditetapkan. Laporan panitia  dalam kegiatan tersebut, merekomendasikan tambahan kombinasi imunodefisiensi berat pada screening panel di tahun 2010, kemudian berlanjut berdasarkan pada pertimbangan bukti yang mendukung tambahan kondisi genetik lainnya, seperti atropi muskulus spinal. Meskipun demikian, di Amerika Serikat, pelaksanaan screening panel bervariasi berdasarkan negaranya, menghasilkan pendekatan sedikit demi sedikit dalam diagnosis penyakit keturunan pada bayi baru lahir.
Pada praktek keseharian, pelaksanaan screening dan follow up pada bayi baru lahir akan membantu pengambilan keputusan mengenai screening lanjutan pada masa prenatal untuk kondisi seperti pada cystic fibrosis, dimana diagnosis dapat ditegakkan setelah kelahiran yang dipertimbangkan sebagai sebuah diagnosis prenatal alternatif yang dapat diterima. Untuk beberapa pasangan, utamanya pasangan dengan resiko genetik yang diketahui, keputusan dalam pelaksanaan pemeriksaan genetik dilakukan setelah diskusi dengan dokter dan konsulen genetiknya. Manfaat reproduksi (contohnya, untuk mendapatkan informasi genetik melalui pemeriksaan ini) belum dimasukkan sebagai bagian dalam screening bayi baru lahir, namun sekarang mengalami peningkatan sebagai bagian dalam diskusi masyarakat. Ketersediaan percobaan klinik yang melibatkan peningkatan kesehatan potensial untuk anak dengan kondisi yang jarang juga telah diperbicangkan dalam identifikasi awal kondisi genetik selama screening bayi baru lahir. Meskipun demikian, tidak tersedia mengenai manfaat pengobatan untuk beberapa keadaan.

Diagnosis Genetik Bayi Baru Lahir    
Pedoman dari komunitas profesional telah merekomendasikan susunan perbandingan hibridisasi genom yang digunakan untuk mendeteksi ketidakseimbangan genom multiple secara cepat pada pasien yang dinilai mengalami keterlambatan perkembangan dan disabilitas intelektual, anomali kongenital, atau tanda-tanda dismorfik, kecuali diagnosis fenotipik yang jelas yang disederhanakan dengan menggunakan kariotyping rutin (contohnya: sindrom down). Meskipun demikian, secara umum beberapa pemeriksaan memiliki harga yang lebih mahal dibandingkan dengan metode lainnya dan kemungkinan dapat mendeteksi ragam klinik signifikan yang tidak pasti.
Perkembangan dalam ilmu genetika telah meningkatkan potensi identifikasi pertumbuhan kondisi genetik pada stadium presimptomatik dan telah meningkatkan masalah etika, legalitas dan sosial. Sebuah perkembangan utama mengenai kondisi genetik dewasa pada awal kehidupan, meningkatkan masalah praktisi mengenai bagaimana cara terbaik dalam menyimpan dan mendapatkan kembali informasi ini di kemudian hari. Diagnosis presimptomatik pada kondisi dengan onset di kemudian hari seperti sindrom kanker familial atau penyakit Huntington yang kemungkinan terjadi pada masa preimplantasi, prenatal, atau setelah melahirkan.
Catatan kesehatan elektronik dan catatan pertalian keluarga sedang dalam perbincangan sebagai alat untuk meningkatkan koordinasi kesehatan dan perawatan seumur hidup, seperti pada kasus kontroversi dalam Perhimpunan Atletik Nasional yang merekomendasikan pelaksanaan screening pada seorang atlet dengan carrier mutasi sel sabit. Sebagian besar atlet di Amerika Serikat melakukan screening bayi baru lahir, namun catatan tersebut belum termasuk catatan kesehatan pada masa anak-anak dan dewasa.

Analisis Langsung Ke Konsumen    
Peningkatan kecepatan dan keauratan pemeriksaan DNA dan penggunaan bahan yang mudah diperoleh untuk analisis (sel deskuamasi pada saliva) telah dapat dikelompokkan secara komersial berdasarkan pemeriksaan genetik. Beberapa perkembangan telah menelurkan proliferasi tawaran pemeriksaan genetik berdasarkan internet, beberapa dari pemeriksaan tersebut berdasarkan kepada penelitian yang berhubungan dengan genomik untuk ciri pembawaan kompleks. Pemeriksaan genetik untuk beberapa ratus perbedaan ciri pembawaan telah diperlihatkan secara khusus. Penyajian pemeriksaan ini telah melebihi perkembangan kebijakan publik dengan pengaturan keliru, sebagai bagian keperluan klinis untuk informasi evaluasi genomik personal yang masih diperdebatkan. Beberapa perusahaan mengindikasikan bahwa mereka memerlukan informasi disposisi genetik dan meminimalkan implikasi langsungnya pada pengobatan medis. Perusahaan lainnya memperkerjakan konsulen genetik yang mengindikasikan bahwa mereka menyediakan informasi mengenai status carrier dan status genetik lainnya. Paling tidak dua perusahaan baru menargetkan pemeriksaan prekonsepsi untuk pasangan yang ingin mengetahui tentang kondisi resesif potensial.
Laporan seorang ahli pada badan POM merekomendasikan bahwa pemeriksaan genetik langsung ke konsumen menjadi subjek dalam supervisi medis, termasuk interpretasi hasil dan pemesanan pemeriksaan oleh dokter dibandingkan dengan yang diberikan oleh konsumen. ACMG dan ACOG memiliki persepektif yang sama dan kongruen bahwa secara umum pemeriksaan langsung ke konsumen kurang bermakna sampai pemecahan beberapa masalah, berupa: terbatasnya ilmu pengetahuan mengenai pemeriksaan genetik oleh pasien dan dokter, susahnya interpretasi hasil pemeriksaan, kurangnya penelitian, serta masalah privasi dan kepercayaan diri. Peningkatan pendidikan dokter dan alat-alat perawatan yang sebanding dengan peningkatan kemampuan konsulen genetik dan spesialis genetik medis termasuk dalam pengobatan fetus dan maternal, akan dibutuhkan.

Genomik Serta Kesehatan Maternal dan Anak    
Kesehatan prekonsepsi diketahui meningkat sebagai komponen kritis dalam peningkatan kelahiran dan mengurangi perbedaan kesehatan. Variasi genetik dan pilihan individual memberikan tantangan secara terus-menerus untuk alokasi sumber dana dalam perawatan kesehatan dan perkembangan translasi genomik dalam meningkatkan kesehatan. Meskipun biaya rantai genetik secara umum mengalami penurunan, perbedaan kesehatan kemungkinan mengalami eksaserbasi melalui akses tidak seimbang dalam perawatan prekonsepsi dan prenatal dan pelaksanaannya bervariasi untuk membantu teknologi reproduktif dan spesialis genetik serta dalam pemeriksaan diantara populasi yang berbeda. Masalah mengenai penetapan hak paten dalam penggunaan rantai gen, baru-baru ini telah direview dalam pengadilan, kemungkinan memiliki efek pada biaya dan pelaksanaan. Selain itu, hal ini masih belum jelas siapa yang akan membiayai pengembangan bukti dalam screening, diagnosis, dan penanganan untuk pertumbuhan individual namun secara kolektif sering ditemukan dalam kondisi genetik.
Pemeriksaan genetik dapat menghasilkan efek mayor dalam pemilihan pasangan pernikahan, apakah bisa memiliki anak dan apakah dapat melanjutkan kehamilan. Praktek infertilisasi global dengan ragam regulasi yang membuat kemungkinan pilihan gamet, embrio, sperma, serta uterus dan pemeriksaan derajat genetik selama proses berlangsung. Tantangan teknologi untuk mendapatkan jaringan yang cukup dalam pemeriksaan preembrio untuk rantai penuh sedang dalam penambahan, sebaik dengan analisis integrasi lengkap pada genom manusia pada konteks klinik. Perkembangan cepat dalam genomik dan genetik akan merubah pemeriksaan dan screening genetik contohnya; pemeriksaan genom personal pada dasar genom scan SNP akan menjadi ketinggalan jaman pada seluruh genom atau pada semua  tantai eksome yang dilakukan oleh konsumer dan dokternya. Pendekatan rantai ini menawarkan pemeriksaan simultan untuk beberapa penyakit monogen, sebanyak jumlah mutasi yang tidak diketahui efeknya. Lebih lanjut, terdapat tantangan utama dalam interpretasi klinik signifikan dari sejumlah besar data yang diperoleh dari seluruh genom atau rantai seluruh–eksom.

Kesimpulan    
Semua teknologi baru merupakan pemeriksaan potensial yang dapat digunakan pada perawatan prekonsepsi, prenatal dan bayi baru lahir, namun apakah dan bagaimana mereka akan digunakan masih dalam perdebatan. Meskipun demikian, kami telah bisa memeriksa genom manusia dengan ketelitian yang baik, genotipe kemungkinan tidak dapat memprediksi fenotipe. Perkembangan dan implementasi pedoman menggunakan pertanyaan input dari konsumen dan advokat, konflik karena kepentingan, analisis biaya efektif. Pengukuran perkembangan hasil untuk evaluasi pelayanan genetik klinik mulai timbul. Klinisi menetapkan untuk mengikuti perkembangan dan rekomendasi nasional. Setiap klinisi merupakan pendidik pasien yang penting dan sebuah kunci dalam keanggotaan jaringan untuk pelayanan spesialisasi dalam menjembatani celah antara dunia pengobatan personal dan pengobatan berbasis bukti.

Referensi

1. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Genetics. Committee opinion no. 478: family history as a risk assessment tool. Obstet Gynecol 2011;117:747-50.

2.Genetic services policy project final report. Seattle: Washington State Department of Health, 2008 http://depts.washingtonedu/genpol/docs/FinalReport.pdf) .

3.  Sharp RR, Goldlust ME, Eng C. Addressing gaps in physician education using personal genomic testing. Genet Med 2011;13:750-1.

4.   de Jong A, Dondorp WJ, Frints SGM, de Die-Smulders CEM, de Wert GMWR. Advances in prenatal screening: the ethical dimension. Nat Rev genet 2011;12:657-63.

5. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Genetics. ACOG practice bulletin no. 77:screening for fetal chromosomal abnormalities. Obstet Gynecol 2007;109:217-27.

6. Idem. ACOG practice bulletin no. 486: update on carrier screening for cystic fibrosis. Obstet Gynecol 2011;117:1028-31.

7. Idem. ACOG committee opinion no.338: screening for fragile X syndrome. Obstet Gynecol 2006;107:1483-5.

8. Idem. ACOG practice bulletin no. 78: hemoglobinopathies in pregnancy. Obstet Gynecol 2007;109:229-37.

9. Idem. ACOG committee opinion no.442: preconception and prenatal carrier screening for genetic diseases in individuals of Eastern European Jewish descent. Obstet Gynecol 2009;114:950-3. 10. Idem. ACOG committee opinion no.432: spinal muscular atrophy. Obstet Gynecol 2009;113:1194-6.

11. Driscoll DA, Gross SJ. Screening for fetal aneuploidy and neural tube defects. Genet Med 2009;11:818-21.

12. Grody WW, Cutting GR, Klinger KW, Richards CS, Watson MS, Desnick RJ. Laboratory standards and guidelines for population-based cystic fibrosis carrier screening. Genet Med 2001;3:149-54.

13. Watson MS, Cutting GR, Desnick RJ, et al. Cystic fibrosis population carrier screening: 2004 revision of American College of Medical Genetics mutation panel. Genet Med 2004;6:387-91. [Errata, Genet Med 2004;6:548, 2005;7:286.]

14. Sherman S, Pletcher BA, Driscoll DA. Fragile X syndrome: diagnostic and carrier testing. Genet Med 2005;7:584-7. 15. Gross SJ, Pletcher BA, Monaghan KG. Carrier screening in individuals of Ashkenazi Jewish descent. Genet Med 2008;10: 54-6.

16. Prior TW. Carrier screening for spinal muscular atrophy. Genet Med 2008;10: 840-2.

17. Bell CJ, Dinwiddie DL, Miller NA, et al. Carrier testing for severe childhood recessive diseases by next-generation sequencing. Sci Transl Med 2011;3:65ra4.

18. Kaback MM, Desnick RJ. Hexosaminidase A deficiency. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, eds. GeneReviews. Seattle: University of Washington, 1993–1999 (updated Aug. 11, 2011) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1218) .

19. Anderson RA, Pickering S. The current status of preimplantation genetic screening: British Fertility Society policy and practice guidelines. Hum Fertil (Camb) 2008;11:71-5.

20. Munné S, Howles CM, Wells D. The role of preimplantation genetic diagnosis in diagnosing embryo aneuploidy. Curr Opin Obstet Gynecol 2009;21:442-9.

21. Cooper AR, Jungheim ES. Preimplantation genetic testing: indications and controversies. Clin Lab Med 2010;30:519-31.

22. Mastenbroek S, Twisk M, van der Veen F, Repping S. Preimplantation genetic screening: a systematic review and metaanalysis of RCTs. Hum Reprod Update 2011;17:454-66.

23. Treff NR, Levy B, Su J, Northrop LE, Tao X, Scott RT Jr. SNP microarray-based 24 chromosome aneuploidy screening is significantly more consistent than FISH. Mol Hum Reprod 2010;16:583-9.

24. Spits C, Sermon K. PGD for monogenic disorders: aspects of molecular biology. Prenat Diagn 2009;29:50-6. 25. Alfarawati S, Fragouli E, Colls P, Wells D. First births after preimplantation genetic diagnosis of structural chromosome abnormalities using comparative genomic hybridization and microarray analysis. Hum Reprod 2011;26:1560-74.

26. Bredenoord A, Dondorp W, Pennings G, de Die-Smulders C, Smeets B, de Wert G. Preimplantation genetic diagnosis for mitochondrial DNA disorders: ethical guidance for clinical practice. Eur J Hum Genet 2009;17:1550-9.

27. Kuliev A, Rechitsky S. Polar body based preimplantation genetic diagnosis for Mendelian disorders. Mol Hum Reprod 2011 February 14 (Epub ahead of print).

28. Geraedts JP, De Wert GM. Preimplantation genetic diagnosis. Clin Genet 2009; 76:315-25.

29. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive Technology. Revised guidelines for human embryology and andrology laboratories. Fertil Steril 2008; 90:Suppl:S45-S59.

30. Harton G, Braude P, Lashwood A, et al. ESHRE PGD Consortium best practice guidelines for organization of a PGD centre for GD/ preimplantation genetic screening. Hum Reprod 2011;26:14-24.

31. Cooper GM, Coe BP, Girirajan S, et al.A copy number variation morbidity map of developmental delay. Nat Genet 2011;43:838-46.

32. Committee on Genetics, American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG committee opinion no. 446: array comparative genomic hybridization in prenatal diagnosis. Obstet Gynecol 2009;114:1161-3.

33. Go AT, van Vugt JM, Oudejans CB. Non-invasive aneuploidy detection using free fetal DNA and RNA in maternal plasma: recent progress and future possibilities. Hum Reprod Update 2011;17:372-82.

34. Ehrich M, Deciu C, Zwiefelhofer T, et al. Noninvasive detection of fetal trisomy 21 by sequencing of DNA in maternal blood: a study in a clinical setting. Am J Obstet Gynecol 2011;204(3):205.e1-205.e11.

35. Tsui NB, Akolekar R, Chiu RW, et al. Synergy of PLAC4 RNA concentration and measurement of the RNA single nucleotide polymorphism for the noninvasive prenatal detection of trisomy 21. Clin Chem 2010;56:73-81.

36. Kido S, Sakuragi N, Bronner MP, et al. D21S418E identifies a cAMP-regulated gene located on chromosome 21q22.3 that is expressed in placental syncytiotrophoblast and choriocarcinoma cells. Genomics 1993;17:256-9.

37. Devaney SA, Palomaki GE, Scott JA, Bianchi DW. Noninvasive fetal sex determination using cell-free fetal DNA: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2011;306:627-36.

38. Wright CF, Burton H. The use of cellfree fetal nucleic acids in maternal blood for non-invasive prenatal diagnosis. Hum Reprod Update 2009;15:139-51.

39. Lazaros L, Hatzi E, Bouba I, Paraskevaidis E, Georgiou I. Non-invasive prenatal detection of paternal origin Hb Lepore in a male fetus at the 7th week of gestation. Fetal Diagn Ther 2006;21:506-9.

40. Fan HC, Blumenfeld YJ, Chitkara U, Hudgins L, Quake SR. Noninvasive diagnosis of fetal aneuploidy by shotgun sequencing DNA from maternal blood. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:16266-71.

41. Chiu RWK, Akolekar R, Zheng YWL, et al. Non-invasive prenatal assessment of trisomy 21 by multiplexed maternal plasma DNA sequencing: large scale validity study. BMJ 2011;342:c7401.

42. Peters D, Chu T, Yatsenko SA, et al. Noninvasive prenatal diagnosis of a fetal microdeletion syndrome. N Engl J Med 2011;365:1847-8. 43. Levy PA. An overview of newborn screening. J Dev Behav Pediatr 2010;31:622-31.

44. Watson MS, Mann MY, Lloyd-Puryear MA, Rinaldo P, Howell RR. Newborn screening: toward a uniform panel and system: executive summary. Genet Med 2006;8:Suppl 1:1S-252S. 45. Green NS, Rinaldo P, Brower A, et al. Committee report: advancing the current recommended panel of conditions for newborn screening. Genet Med 2007;9: 792-6.

46. Lipstein EA, Vorona S, Browning MF, et al. Systematic evidence review of newborn screening and treatment of severe combined imunodeficiency. Pediatrics2010;125(5):e1226-e1135.

47. Recommended uniform screening panel of the Secretary’s advisory committee on heritable disorders in newborns and children. Washington, DC: Department of Health and Human Services, Health Resources and Services Administration, Maternal and Child Health Bureau, 2011 (http://www.hrsa.gov/advisorycommittees/mchbadvisory/heritabledisorders/recommendedpanel/index.html) .

48. Bombard Y, Miller FA, Hayeems RZ, Avard D, Knoppers BM. Reconsidering reproductive benefit through newborn screening: a systematic review of guidelines on preconception, prenatal and newborn screening. Eur J Hum Genet 2010;18: 751-60.

49. Manning M, Hudgins L. Array-based technology and recommendations for utilization in medical genetics practice for detection of chromosomal abnormalities. Genet Med 2010;12:742-5.

50. Hudson KL. Genomics, health care, and society. N Engl J Med 2011;365:1033- 41.

51. Anderson SA, Doperak J, Chimes GP.Recommendations for routine sickle cell trait screening for NCAA Division I athletes. PMR 2011;3:168-74.

52. Jostins L, Barrett JC. Genetic risk prediction in complex disease. Hum Mol Genet 2011;20:R182-R188.

53. Borry P, Henneman L, Lakeman P, ten Kate LP, Cornel MC, Howard HC. Preconceptional genetic carrier testing and the commercial offer directly-to-consumers. Hum Reprod 2011;26:972-7.

54. Vashlishan Murray AB, Carson MJ, Morris CA, Beckwith J. Illusions of scientific legitimacy: misrepresented science in the direct-to-consumer genetic-testing marketplace. Trends Genet 2010;26:459-61.

55. Foster MW, Mulvihill JJ, Sharp RR. Evaluating the utility of personal genomic information. Genet Med 2009;11:570-4. 56. Summary from the Molecular and Clinical Genetics Panel meeting — March 8–9, 2011. Washington, DC: Department of Health & Human Services. (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/MedicalDevices/MedicalDevicesAdvisory Committee/MolecularandClinical GneticsPanel/UCM246907.pdf).

57. American College of Medical Genetics Board of Directors. ACMG statement ondirect-to-consumer genetic testing. Genet Med 2004;6:60.

58. Committee on Genetics, American College of Obstetricians and Gynecologists, Committee on Ethics, American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG committee opinion no. 409:direct-to-consumer marketing of genetic testing. Obstet Gynecol 2008;111:1493-4.

59. Family history, prenatal care, and women’s health: development of a family history and genetic screening tool and educational materials for health professionals and the public. Lutherville, MD: National Coalition for Health Professional Education in Genetics, 2010

(http://www.nchpeg.org/ index.php?option=com_docman&task=doc_download&grid=59&Itemid=135). 

60. Feero WG, Green ED. Genomics education for health care professionals in the 21st century. JAMA 2011;306:989-90.

61. Broussard DL, Sappenfield WB, Fussman C, Kroelinger CD, Grigorescu V. Core state preconception health indicators: a voluntary, multi-state selection process. Matern Child Health J 2011;15:158-68.

62. Ashley EA, Butte AJ, Wheeler MT, et al. Clinical assessment incorporating a personal genome. Lancet 2010;375:1525-35.

Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society.

OPEN IN PDF