Jacques Donnez, M.D., Ph.D., Janusz Tomaszewski, M.D., Ph.D., Francisco Vázquez, M.D., Ph.D., Philippe Bouchard, M.D., Boguslav Lemieszczuk, M.D., Francesco Baró, M.D., Ph.D., Kazem Nouri, M.D., Luigi Selvaggi, M.D., Krzysztof Sodowski, M.D., Elke Bestel, M.D., Paul Terrill, Ph.D., Ian Osterloh, M.R.C.P., and Ernest Loumaye, M.D., Ph.D., Based On: NEJM
Untuk Kelompok Penelitian PEARL II*
Translated By : Fitria Ningsih, MD.
ABSTRAK |
Background
Profil manfaat dan efek samping penggunaan ulipristal asetat yang dibandingkan dengan leuprolide asetat dalam pengobatan fibroid uterus simptomatik sebelum pembedahan masih belum jelas.
Metode
Pada percobaan double blind ini, kami secara random mengambil 307 pasien dengan fibroid simptomatik dan perdarahan uterus berat untuk diberikan pengobatan harian dengan ulipristal asetat oral selama 3 bulan (pada dosis 5 mg atau 10 mg) atau dengan injeksi leuprolide asetat sebulan sekali dengan dosis 3.75 mg secara intramuskuler. Pengukuran dilakukan dengan melihat proporsi perdarahan pada minggu ke-13, dengan penetapan batas keberhasilan sebesar -20%.
Hasil
Perdarahan uterus terkontrol pada 90% pasien yang mendapatkan ulipristal asetat dosis 5 mg, 98% pada pasien yang mendapatkan ulipristal asetat dosis 10 mg, dan 89% pada pasien yang mendapatkan leuprolide asetat, untuk pembedaan (dibandingkan dengan leuprolide asetat) didapatkan titik persentase sebesar 1.2 (95% confidence interval (CI), -93 sampai 11.8) untuk ulipristal asetat dosis 5 mg, dan titik persentase 8.8 (95% CI, 0.4-18.3) untuk ulipristal asetat dosis 10 mg. Waktu median amenorea adalah 7 hari untuk pasien yang mendapatkan 5 mg ulipristal asetat, 5 hari untuk pasien yang mendapatkan ulipristal asetat 10 mg, dan 21 hari untuk leuprolide asetat. Hot flash derajat sedang-berat telah dilaporkan pada 11% pasien yang mendapatkan 5 mg ulipristal asetat, 10% pada ulipristal asetat dosis 10 mg, dan 40% pada leuprolide asetat (P<0.001 untuk setiap dosis ulipristal asetat versus leuprolide asetat).
Kesimpulan
Kedua pengobatan harian, ulipristal asetat dosis 5 mg dan 10 mg lebih unggul dibandingkan dengan pengobatan leuprolide asetat sebulan sekali dalam mengontrol perdarahan uterus dan secara signifikan kurang menyebabkan hot flash. (ditemukan oleh Preglem: Percobaan klinik. gov number, NCT00740831.)
Leimioma uterus, atau fibroid merupakan penyebab tersering dari tumor uterus benign pada wanita usia reproduksi. Selain dapat menimbulkan anemia oleh karena perdarahan berat, fibroid juga dapat menyebabkan nyeri pelvis, tekanan, dismenorea, menurunkan kualitas hidup, dan infertil. Strategi penanganan utama terbaru terdiri atas intervensi pembedahan dan radiologi; pilihan untuk penanganan dengan obat cukup terbatas. Penggunaan progestin oral masih belum diteliti secara luas. Namun beberapa penelitian kecil melaporkan bahwa penggunaan progestin oral dapat memicu perdarahan dan kemungkinan menstimulasi perkembangan mioma. Penggunaan alat progestin-releasing intrauterin dapat mengontrol menoragia pada beberapa pasien, namun percobaan-percobaan tersebut secara umum tidak mengikutkan pasien yang mengalami perubahan uterus oleh karena mioma submukosa. Agonis gonadotropin-releasing hormon (GnRH) dipertimbangkan sebagai pengobatan medis yang paling efektif. Pada sebuah percobaan terkontrol, agonis leuprolide asetat (dalam formulasi depot 3.75 mg) menghentikan perdarahan vaginal pada 85% pasien dengan anemia sebelum pembedahan mioma. Meskipun demikian, leuprolide asetat dapat menekan estradiol, dan pada percobaan tersebut, 67% pasien dilaporkan mengalami hot flash.
Beberapa penelitian kecil dan beberapa percobaan tidak terkontrol lainnya yang menggunakan mifepriston dan modulator reseptor progesteron selektif (MRPS), menunjukkan bahwa agen ini kemungkinan bermanfaat dalam penanganan fibroid. Ulipristal asetat merupakan modulator aktivitas reseptor progesteron yang poten dan selektif baik secara invivo maupun invitro. Penelitian yang mengkultur sel leimioma telah memperlihatkan efek antiproliferasi, antifibrotik dan proapoptotik dari ulipristal asetat pada sel leimioma namun tidak ditemukan pada sel normal miometrium. Selain itu, MRPS memiliki efek farmakodinamik pada endometrium, termasuk efek antiproliperatif yang berperan pada induksi amenorea. Pada sebuah percobaan kecil terkontrol, ulipristal asetat dapat mengurangi ukuran fibroid dan uterus pada wanita dengan fibroid simptomatik. Pada penelitian ini, dilakukan pemeriksaan manfaat ulipristal asetat (PGL4001) dalam mengurangi gejala leimioma uterus (PEARL II), kami menilai apakah penggunaan obat harian ulipristal asetat (5 mg atau 10 mg) lebih bermanfaat dibandingkan dengan penggunaan injeksi intramuskuler leuprolide asetat (3.75 mg) dalam mengontrol perdarahan sebelum perencanaan pembedahan fibroid simptomatik dan membandingkan profil efek samping dari kedua obat tersebut.
METODE |
Desain Penelitian
PEARL II merupakan sebuah penelitian random yang bersifat kelompok-parallel, double-blind, double-dummy, serta aktif-komparatif-kontrol, yang memiliki 3 fase percobaan untuk memperkirakan manfaat dan keamanan ulipristal asetat, yang dibandingkan dengan leuprolide asetat, pada pengobatan pre-operatif fibroid simptomatik. Penelitian ini telah disetujui oleh Komite Etik Independent pada setiap tempat penelitian dan telah dilakukan sesuai dengan prinsip pedoman konferensi Internasional mengenai harmonisasi praktik klinik yang baik (International Conference on Harmonization–Good Clinical Practice [ICH-GCP]). Protokol asli, amandemen dan rencana analisis statistik dari artikel tersebut telah tersedia dalam bentuk full teks pada NEJM.org.
Studi Populasi
 |
| Tabel 1 |
Kami mengambil sampel wanita pre-menopause dengan umur antara 18 tahun dan 50 tahun yang memiliki indeks massa tubuh (berat dalam kg dibagi dengan kuadrat tinggi dalam meter) sebesar 18 kg/m2 sampai 40 kg/m2. Perdarahan uterus berat yang disebabkan oleh fibroid, paling tidak melibatkan sebuah mioma yang memiliki ukuran diameter 3 cm atau lebih (tidak pernah didapatkan ukuran > 10 cm), dan ukuran uterus ekuivalen terhadap umur kehamilan < 16 minggu masa gestasi; semua pasien dapat dipilih untuk menjalani pembedahan. Kriteria eksklusi utama terdaftar pada tabel 1. Semua pasien dilengkapi dengan catatan inform konsen.
Penilaian Perdarahan Uterus
Kami menilai perdarahan uterus menggunakan chart penilaian perdarahan (pictorial blood-loss assessment chart [PBAC]), sebuah instrumen yang secara objektif dapat memperkirakan volume darah menstruasi. Skala PBAC dimulai dari 0 sampai lebih dari 500 (tidak ada definisi di atas limit tersebut), dengan skor lebih tinggi mengindikasikan perdarahan yang lebih berat. Pada screening, pasien diberikan standar material sanitasi dan diinstruksikan untuk mencatat jumlah tampon yang digunakan dan besarnya noda darah. Pasien diminta untuk melengkapi catatan PBAC per-hari selama masa pengobatan sampai minggu ke-13 dan selama 28 hari sebelum kunjungan follow up tanpa pengobatan pada minggu 26 dan 38. Skor PBAC untuk 4 minggu didapatkan dari kalkulasi penjumlahan hasil PBAC per-hari dalam waktu 28 hari. Menoragia didefinisikan sebagai skor PBAC yang lebih dari 100 (selama 8 hari pertama menstruasi) yang berhubungan dengan hilangnya darah sebesar lebih dari 80 ml. Skor PBAC yang melebihi nilai 100 merupakan kriteria yang dapat dipilih.
Randomisasi Dan Penanganan
 |
| Gambar 1 |
Pasien dipilih secara random dengan rasio 1:1:1 untuk ulipristal asetat oral dosis 5 mg per-hari: ulipristal asetat oral dosis 10 mg per-hari plus injeksi salin sebulan sekali: injeksi intramuskuler leuprolide asetat (3.75 mg) sebulan sekali plus plasebo oral per-hari (gambar 1). Daftar randomisasi diikuti oleh proses stratifikasi untuk menghindari ketidakseimbangan hasil oleh karena pengaruh ras atau kelompok etnik diantara ketiga kelompok penelitian. Sebuah sistem respon suara terintegrasi web mentransmisikan randomisasi ke paket organisasi, yang mengirimkan obat ke pusat pengobatan. Pengobatan dimulasi dalam 4 hari setelah mulainya masa menstruasi dan dilanjutkan sampai minggu ke-13, setelah itu pasien bisa menjalani pembedahan. Kunjungan follow up telah terjadwal, tanpa penanganan lebih jauh, untuk minggu 17, 26 dan 38. Pemberian suplemen besi bergantung pada kebijaksanaan dokter yang menangani.
Titik Akhir
Kami menilai semua titik akhir pengobatan pada minggu ke-13 sebelum pembedahan. Titik akhir keberhasilan pengobatan primer adalah proporsi pasien dengan pengontrolan perdarahan uterus pada minggu ke-13, yang diukur dengan skor PBAC (dijumlahkan secara keseluruhan setelah masa 28 hari) dengan nilai kurang dari 75 (skala normal). Batas perkiraan manfaat obat adalah -20% yang berdasarkan pada penilaian klinik.
Titik akhir keberhasilan pengobatan sekunder berupa bentuk perdarahan (berdasarkan skor PBAC 28 hari secara berurutan), amenore (skor PBAC dalam 28 hari < 2), perubahan garis dasar fibroid dan volume uterus (dengan pemeriksaan USG yang dilakukan pada setiap centre), skor nyeri global (kuesioner nyeri berdasarkan McGill bentuk pendek dan skala analog visual) serta gejala fibroid uterus dan kuesioner kualitas hidup (yang terdiri atas skor beratnya gejala dan skor kesehatan yang berhubungan dengan kualitas hidup). Kadar hemoglobin, hematokrit, dan feritin diukur pada semua kunjungan. Titik akhir pengobatan diperiksa setiap 4 minggu kecuali gejala fibroid uterus serta ukuran uterus dan fibroid, yang diperiksa pada baseline dan pada minggu ke-13. Titik akhir pengobatan yang melebihi minggu ke-13 telah diselidiki.
Sasaran keamanan primer adalah untuk mengetahui profil efek samping utama dari penggunaan ulipristal asetat versus leuprolide asetat dengan melakukan pemeriksaan kadar estradiol serum pada minggu ke-13 dan melihat proporsi pasien yang mendapatkan hot flash derajat sedang sampai berat selama pengobatan. Frekuensi dan beratnya efek samping (secara spontanitas dilaporkan oleh pasien atau diketahui melalui pertanyaan pada saat anamnesis tidak terpimpin) telah dicatat berdasarkan bentuk standar pada setiap kunjungan yang dilakukan diatas minggu ke-17. Efek merugikan serius dicatat pada minggu ke-38. Efek merugikan yang terjadi pada minggu ke-4 atau lebih setelah akhir pengobatan, dicatat jika penyakit tersebut dianggap berhubungan dengan penelitian obat ini atau terdapat gejala perdarahan uterus.
Penilaian titik akhir keamanan sekunder dilakukan dengan pemeriksaan hematologi dan laboratorium lainnya, termasuk pemeriksaan marker pergantian tulang (prepetida N-terminal urinarius tipe 1 prokolagen [urinary N-terminal propeptide of type I procollagen, P1NP], C-telopeptida kolagen tipe 1 [type I colagen C-telopeptide, CTX], dan fosfatase alkalin spesifik tulang [bone-specific alkaline Phosphatase, BSAP] dan deoksipridinolin [deoxypyridinoline, DPD]). Kadar serum dari estradiol, progesteron, kortikotropin, tirotropin dan prolaktin dicatat pada minggu ke-5, 9, 13 dan 17. Hasil analisa hematologi dan biokimia, yang berupa pemeriksaan kadar lemak dan glukosa, dicatat pada semua kunjungan di atas minggu ke-38.
Penebalan endometrium dan ovarium telah diperiksa pada setiap centre dengan menggunakan USG pada baseline dan pada minggu ke-13, 17, 26 dan 38. Sampel biopsi endometrium (diperoleh sebelum inklusi pada mingu ke-13 dan 38, kecuali histerektomi atau ablasi endometrium dilakukan) diperiksa oleh tiga patologis independen yang tidak terlibat dalam kelompok penelitian, rangkaian kunjungan dan pemeriksaan lainnya. Gambaran laporan sebelumnya berupa perubahan endometrium yang berhubungan dengan MRPS, seperti yang telah dijelaskan oleh Mutter dan kawan-kawan, kriteria standar diagnostik dan terminologi terhadap perubahan endometrium berhubungan dengan MRPS telah digunakan.
Kekurangan Penelitian
Penelitian ini didesain oleh Preglem dengan melibatkan investigator akademik dan statistik percobaan. Ulpiristal asetat disediakan oleh Preglem, sedangkan leuprolide asetat (Enanthone) dibeli dari perusahaan obat Takeda. Data dikumpulkan oleh sebuah organisasi penelitian terkontrak (ICON clinical research) dan ditangani serta dianalisa oleh organisasi pengelolaan data independen (MDSL Internasional). Naskah draft pertama dan berikutnya telah dipersiapkan oleh penulis pertama dengan bekerja sama dengan asisten editorial dari sponsor. Semua penulis telah membuat keputusan untuk memasukkan naskah yang akan dipublikasikan. Penulis pertama menjamin keakuratan, analisis dan kebenaran data penelitian terhadap protokol.
Analisis Statistik
Kami mendasarkan ukuran sampel sesuai dengan yang dibutuhkan untuk memperlihatkan manfaat ulipristal asetat versus leuprolide asetat dengan kekuatan sebesar 90%, menggunakan batas penetapan manfaat sebesar -20%, dengan pemberian laju dropout atau pelanggaran protokol sebesar 15%. Kami menetapkan bahwa kami mendaftarkan 285 pasien (95 pasien tiap kelompok), dengan asumsi bahwa laju respon pada setiap kelompok penelitian sebesar 85%.
Kami telah melakukan analisis keberhasilan pengobatan pada kedua populasi penelitian yakni populasi modifikasi untuk pengobatan dan populasi per-protokol. Analisis populasi modifikasi untuk pengobatan tidak memasukkan lima pasien: dua pasien (satu dari setiap kelompok ulipristal asetat) tidak pernah mendapatkan obat dalam penelitian dan tiga pasien (satu pasien dari kelompok ulipristal asetat dan dua pasien dari kelompok leuprolide asetat) data keberhasilan pengobatannya hilang setelah baseline. Populasi pre-protokol (terdiri atas populasi modifikasi yang bertujuan untuk pengobatan dengan eksklusi pasien berdasarkan deviasi protokol mayor dan laju pemulihan yang sebesar < 80%) merupakan perhatian primer, sejak analisis keberhasilan berdasarkan pada populasi modifikasi yang bertujuan untuk pengobatan dipertimbangkan tidak konservatif. Analisis didasarkan pada batas bawah dari dua sisi nilai confidence interval sebesar 95%. Kami melakukan analisis keamanan obat untuk obat unggul dalam populasi keamanan obat (yang mengobati pasien); semua analisis keamanan dibuat dua sisi, dan nilai P kurang dari 0.05 dipertimbangkan sebagai indikasi statistik signifikan. Sejak perencanaan analisis yang melibatkan perbandingan dua dosis dari ulipristal asetat dan leuprolide asetat, koreksi Bonferonni digunakan dan semua nilai P mengalami peningkatan dua kali lipat dan nilai confidence intervalnya disesuaikan. Tidak ada penyesuaian multiple yang dilakukan. Data dari satu tempat (untuk empat pasien ) telah dikeluarkan dari semua analisis karena pelanggaran protokol mayor.
Kami menggunakan metode Newcombe-Wilson tidak terkoreksi untuk membandingkan titik akhir pengobatan primer (Skor PBAC, <75), dengan persentase perbedaan hipotesis nol (ulipristal asetat minus leuprolide asetat) kurang dari atau sama dengan batas keberhasilan pengobatan sebesar -20%, kontras dengan persentase perbedaan hipotesis alternatif yang lebih dari -20%. Data yang hilang pada minggu ke-13 telah dimasukkan dengan mengggunakan data yang tersedia pada 28 hari terakhir selama pengobatan. Analisis sensitivitas pada populasi modifikasi yang bertujuan untuk pengobatan (termasuk tiga pasien tanpa data pengobatan) telah dilakukan dengan menggunakan data baseline sebelumnya yang dibawa. Untuk keamanan titik akhir primer, kadar estradiol serum telah diperiksa melalui analisis pengukuran berulang kovarians setelah pencatatan transformasi data, dan proporsi pasien yang dilaporkan mengalami hot flash derajat sedang sampai berat telah diukur dengan menggunakan tes Cochran-Mantel-Haenzel. Titik akhir sekunder dianalisis dengan menggunakan metode Newcombe-Wilson untuk titik akhir biner, yang merupakan metode varians analisis untuk analisis parametrik, estimator Hodges-Lehman yang berhubungan dengan Confidence Interval Moses untuk analisis non-parametrik.
Hasil |
Pasien
Karakteristik demografi dan baseline seimbang diantara ketiga kelompok percobaan (tabel 1 dan tabel 2).
Keberhasilan Pengobatan
Titik akhir Primer
Pada populasi pre-protokol, proporsi pasien dengan perdarahan terkontrol pada minggu ke-13 (skor PBAC, <75 untuk masa 4 minggu sebelumnya) adalah 90% pada kelompok yang mendapatkan ulipristal asetat dosis 5 mg dan 98% pada kelompok ulipristal asetat dengan dosis 10 mg, serta 89% pada kelompok leuprolide asetat (tabel 2, dan tabel 3). Perbedaan antara ulipristal asetat dan leuprolide asetat adalah 1.2 persentase point (confidence interval (CI) 95%, -9.3 sampai 11.8) untuk kelompok 5 mg dan 8.8 persentase point (95% CI, 0.4 sampai 18.3) untuk kelompok 10 mg, yang menunjukkan keberhasilan pengobatan pada kedua kelompok ulipristal asetat dalam mengontrol perdarahan, sejak batas bawah dari confidence interval untuk setiap perbandingan lebih dari batas ketetapan keberhasilan yakni sebesar -20%. Hasil ini sama dengan percobaan pada populasi modifikasi yang bertujuan untuk pengobatan. Analisis keunggulan berikutnya membandingkan setiap kelompok ulipristal dengan kelompok leuprolide, yang menunjukkan bahwa dosis 10 mg ulipristal lebih bermanfaat dibandingkan dengan leuprolide asetat untuk titik akhir ini (P=0.03).
Titik Akhir Sekunder
 |
| Tabel 2 |
Semua kelompok obat menurunkan volume ketiga fibroid terbesar, dengan nilai median penurunan pada minggu ke-13 adalah sebesar 36% pada kelompok yang medapatkan ulipristal asetat dosis 5 mg, 42% pada pasien yang mendapatkan ulipristal asetat 10 mg dan 53% pada kelompok leuprolide asetat (tabel 2). Leuprolide asetat memiliki penurunan volume uterus yang lebih baik secara signifikan (47%) dibandingkan dengan kedua kelompok ulipristal (20-22%).
Nilai median skor PBAC pada minggu ke-13 adalah 0 untuk semua kelompok pengobatan. Perdarahan berat dikontrol secara signifikan lebih cepat pada pasien yang mendapatkan ulipristal asetat 5 mg dan 10 mg dibandingkan yang mendapatkan leuprolide asetat (P<0.001 untuk kedua perbandingan). Selain itu, amenorea terjadi lebih cepat pada pasien yang mendapatkan ulipristal asetat 10 mg dibandingkan dengan kelompok leuprolide asetat (P<0.001) (Gambar 2). Semua kelompok memperlihatkan perkembangan yang sama dalam hal penanggulangan nyeri, kualitas hidup, dan kadar hemoglobin (tabel 2).
 |
| Gambar 2 |
Setelah akhir pengobatan, diperkirakan sekitar setengah pasien mengalami pembedahan (gambar 1). Pada pasien yang tidak mengalami pembedahan pada setiap kelompok, tidak terdapat perbaikan dalam hal perdarahan, nyeri, dan kualitas hidup selama follow-up tanpa pengobatan. Pada pasien yang tidak melakukan histerektomi atau miomektomi, ulipristal asetat memberikan beberapa efek penurunan volume mioma selama 6 bulan tanpa pengobatan dibandingkan dengan leuprolide asetat (gambar 2). Menstruasi terjadi kembali rata-rata pada hari ke-31 sampai 34 setelah akhir pengobatan pada kelompok ulipristal dan setelah 34 hari pada kelompok leuprolide.
Keamanan Dan Efek Samping
Titik Akhir Primer
Pada minggu ke-3, nilai median estradiol adalah 64 pg per-ml (234 pmol per-liter) pada kelompok yang mendapatkan ulipristal asetat dosis 5 mg dan 60.5 pg per-ml yang mendapatkan ulipristal asetat dosis 10 mg namun mengalami penurunan sampai kadar postmenopause pada kelompok leuprolide (25.0 pg per-ml [92 pmol per-liter]) (P<0.001 untuk setiap kelompok ulipristal versus leuprolide asetat) (tabel 2). Proporsi pasien yang dilaporkan mengalami hot flash derajat sedang-berat adalah sebesar 11% pada kelompok yang mendapatkan ulipristal asetat 5 mg, 10% pada kelompok yang mendapatkan ulipristal asetat 10 mg, dan 40% pada kelompok leuprolide asetat (P<0.001 untuk kedua perbandingan) (Tabel 3).
Titik Akhir Sekunder
 |
| Tabel 3 |
Tidak terdapat perbedaan signifikan antara kelompok ulipristal dan kelompok leuprolide pada proporsi pasien yang dilaporkan mengalami efek samping atau pengobatan yang tidak berlanjut karena efek merugikan (tabel 3). Nilai median kadar CTX tipe 1 (namun tidak untuk resorpsi marker tulang lain P1NP, BSAP, atau DPD) lebih baik secara signifikan untuk kelompok leuprolide dibandingkan dengan kedua kelompok ulipristal pada minggu ke-13 (P < 0.001 untuk kedua perbandingan).
Pada minggu ke-13, tidak terdapat perbedaan klinik relevan diantara kelompok mengenai kadar kortikotropin, tirotropin, prolaktin, dan aminotransferase. Terdapat peningkatan transien pada kadar mean total kolesterol (lebih baik pada kelompok leuprolide dibandingkan pada kelompok ulipristal) selama pengobatan. Tidak terdapat perbedaan signifikan diantara kelompok dalam hal tekanan darah, dan denyut jantung pada minggu ke-13.
Pada minggu ke-13, nilai mean penebalan endometrium adalah sebesar 9.4 mm pada kelompok yang mendapatkan ulipristal asetat dosis 5 mg dan 10.7 mm pada kelompok yang mendapatkan ulipristal asetat 10 mg, dan 5.1 mm pada kelompok leuprolide asetat (P,0.001 untuk kedua perbandingan) (tabel 2).
Pada pemeriksaan biopsi endometrium didapatkan tidak ada penemuan klinik yang mengkhawatirkan. Pada minggu ke-13, semua spesimen menunjukkan endometrium benign kecuali satu pasien pada kelompok ulipristal asetat 5 mg, yang menunjukkan hasil hiperplasia sederhana. Tidak terdapat penemuan adenokarsinoma atau lesi pre-malignan. Perubahan endometrium non-fisiologi telah diobservasi pada 58% pasien yang mendapatkan ulipristal asetat 5 mg, 59% pasien pada ulipristal asetat 10 mg dan 12% pada kelompok leuprolide asetat. Pada minggu ke-38, setelah 6 bulan dari waktu bebas pengobatan, follow up dilakukan diantara wanita yang tidak melakukan histerektomi atau ablasi endometrium, frekuensi perubahan endometrium non-fisiologi rendah dan hasilnya sama pada ketiga kelompok percobaan (6-7%); semua spesimen memperlihatkan gambaran endometrium benign, kecuali untuk satu pasien (pada kelompok leuprolide), dengan hiperplasia sederhana.
DISKUSI |
Pada penelitian ini, kami mendapatkan bahwa penggunaan obat oral ulipristal asetat dengan dosis 5 mg dan 10 mg lebih unggul dibandingkan penggunaan leuprolide asetat secara injeksi intramuskuler, dalam menurunkan perdarahan oleh karena fibroid pada pasien yang direncanakan pembedahan. Ketiga kelompok percobaan memiliki respon yang baik terhadap pengobatan, dengan skor PBAC kurang dari 75 (titik akhir pengobatan primer) pada minggu ke-13 pada 90% pasien yang mendapatkan ulipristal asetat dosis 5 mg, 98% pada ulipristal asetat 10 mg dan 89% pada leuprolide asetat. Semua kelompok percobaan mengalami penurunan volume uterus, meskipun penurunan ini lebih baik secara signifikan pada kelompok leuprolide dibandingkan kelompok ulipristal.
Pada ketiga kelompok, terdapat penurunan total volume ketiga fibroid terbesar, dengan tidak ada perbedaan signifikan antara kelompok. Pada analisis eksplorasi pada subpopulasi pasien yang tidak melakukan pembedahan, fibroid mengalami pembesaran paling tidak dalam waktu 1 bulan setelah dosis terakhir leuprolide asetat diberikan. Sebaliknya, penurunan volume fibroid pada pasien yang mendapatkan ulipristal asetat, umumnya tidak mengalami pembesaran selama 6 bulan setelah akhir pengobatan. Kami berspekulasi bahwa penemuan ini berhubungan dengan apoptosis sel leimioma.
Penurunan perdarahan yang disebabkan oleh fibroid diikuti oleh peningkatan kadar hemoglobin dan hematokrit pada ketiga kelompok penelitian. Data ini konsisten dengan laporan terapi leuprolide sebelumnya, dimana perkembangan anemia berhubungan dengan penurunan volume fibroid dan uterus. Ulipristal asetat mengurangi perdarahan lebih cepat dibandingkan dengan leuprolide asetat, dengan waktu median amenore selama 7 hari pada pasien yang mendapatkan ulipristal asetat dosis 5 mg, 5 hari pada pasien ulipristal asetat 10 mg, dan 21 hari pada pasien leuprolide asetat. Ulipristal asetat memiliki efek antiproliferasi, namun mekanisme penyebab yang berdampak langsung pada perdarahan masih belum pasti dan kemungkinan berhubungan dengan dampak langsung terhadap endometrium.
Sama dengan MRPS lainnya, ulipristal asetat merangsang perubahan endometrium benign. Penemuan ini akan menetap ketika pemeriksaan dilakukan kembali setelah 6 bulan tanpa pengobatan, dan tidak terdapat displasia atau neoplasia yang teridentifikasi diantara pasien yang mendapatkan ulipristal asetat. Pengobatan ini memiliki efek yang sama dalam mengurangi nyeri yang diikuti dengan normalisasi ukuran fibroid dan kualitas hidup.
Pada kedua kelompok ulipristal, kadar estradiol plasma terpelihara pada batas midfolikular, dimana pasien pada kelompok leuprolide rata-rata mengalami penurunan sampai kadar postmenopause. Konsisten dengan penemuan ini, hot flash derajat sedang sampai berat lebih jarang ditemukan secara signifikan pada kelompok ulipristal dibandingkan dengan leuprolide asetat.
Kami menemukan tidak terdapat efek klinis ulipristal asetat dan leuprolide asetat pada kadar kortikotropin, tirotropin, prolaktin dan glukosa. Empat marker perubahan tulang telah dievaluasi: nilai median CTX tipe 1 pada akhir pengobatan, secara signifikan lebih rendah pada kelompok ulipristal dibandingkan kelompok leuprolide (P<0.001 untuk kedua perbandingan). Penemuan ini menunjukkan laju resorpsi tulang yang lebih tinggi pada pasien yang mendapatkan leuprolide asetat dibanding pada pasien yang mendapatkan ulipristal asetat. Meskipun demikian, kami tidak melakukan pemeriksaan multiple. Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Penelitian ini tidak didesain secara spesifik untuk memprediksi hasil pembedahan, namun laju dan jenis pembedahan sama pada ketiga kelompok percobaan (gambar 1). Sebagai praktek klinis, hasil pemeriksaan volume uterus dan fibroid tidak dikonfirmasi oleh pusat pemeriksaan. Selain itu, durasi pengobatan terbatas hanya selama 13 minggu. Oleh sebab itu, dibutuhkan lebih banyak data mengenai manfaat dan resiko jangka panjang pada pengobatan ulipristal asetat.
Sebagai kesimpulan, pada penelitian random dan terkontrol ini, kami menemukan bahwa ulipristal asetat dengan dosis 5 mg atau 10 mg lebih unggul dibandingkan dengan injeksi leuprolide asetat sekali sebulan dalam mengontrol perdarahan uterus pada wanita dengan fibroid simptomatik sebelum perencanaan pembedahan, dan memiliki profil efek samping yang lebih baik.
Referensi
1. Donnez J, Jadoul P. What are the implications of myomas on fertility? A need fora debate? Hum Reprod 2002;17:1424-30.
2. Viswanathan M, Hartmann K, McKoy N, et al. Management of uterine fibroids: an update of the evidence. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) 2007:1-122.3. Hoekstra AV, Sefton EC, Berry E, et al.Progestins activate the AKT pathway in leiomyoma cells and promote survival. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1768-74.
4. Yin P, Lin Z, Reierstad S, et al. Transcriptionfactor KLF11 integrates progesterone receptor signaling and proliferation in uterine leiomyoma cells. Cancer Res 2010;70:1722-30.
5. Scialli AR, Jestila KJ. Sustained benefits of leuprolide acetate with or without subsequent medroxyprogesterone acetate in the nonsurgical management of leiomyomata uteri. Fertil Steril 1995;64:313-20.
6. Kim JJ, Sefton EC. The role of progesterone signaling in the pathogenesis of uterine leiomyoma. Mol Cell Endocrinol 2011 June 6 (Epub ahead of print).
7. Sayed GH, Zakhera MS, El-Nashar SA,Shaaban MM. A randomized clinical trial of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and a low-dose combined oral contraceptive for fibroid-related menorrhagia. Int J Gynaecol Obstet 2011;112:126-30.
8. Nisolle M, Gillerot S, Casanas-Roux F, Squifflet J, Berliere M, Donnez J. immunohistochemical study of the proliferation index, oestrogen receptors and progesterone receptors A and B in leiomyomata and normal myometrium during the menstrual cycle and under gonadotrophin-releasing hormone agonist therapy. Hum Reprod 1999;14:2844-50.
9. Lethaby A, Vollenhoven B, Sowter M. Pre-operative GnRH analogue therapy before hysterectomy or myomectomy for uterine fibroids. Cochrane Database Syst Rev 2001:CD000547.
10. Stovall TG, Muneyyirci-Delale O, Summit RL Jr, Scialli AR. GnRH agonist and iron versus placebo and iron in the anemic patient before surgery for leiomyomas: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 1995;86:65-71.
11. Fiscella K, Eisinger SH, Meldrum S, Feng C, Fisher SG, Guzick DS. Effect of mifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2006;108:1381-7.
12. Spitz IM. Clinical utility of progesterone receptor modulators and their effect on the endometrium. Curr Opin Obstet Gynecol 2009;21:318-24.
13. Attardi BJ, Burgenson J, Hild SA, Reel JR, Blye RP. CDB-4124 and its putativemonodemethylated metabolite, CDB-4453, are potent antiprogestins with reduced antiglucocorticoid activity: in vitro comparison to mifepristone and CDB-2914.Mol Cell Endocrinol 2002;188:111-23.
14. Attardi BJ, Burgenson J, Hild SA, Reel JR. In vitro antiprogestational /antiglucocorticoid activity and progestin and glucocorticoid receptor binding of the putative metabolites and synthetic derivatives of CDB-2914, CDB-4124, and mifepristone. J Steroid Biochem Mol Biol 2004; 88:277-88.
15. Gainer EE, Ulmann A. Pharmacologic properties of CDB(VA)-2914. Steroids 2003; 68:1005-11.
16. Yoshida S, Ohara N, Xu Q, et al. Celltype specific actions of progesterone receptor modulators in the regulation of uterine leiomyoma growth. Semin Reprod Med 2010;28:260-73.
17. Mutter GL, Bergeron C, Deligdisch L,et al. The spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators. Mod Pathol 2008;21:591-8.
18. U.S. Food and Drug Administration. dance estrogen/progestin drug products to treat vasomotor symptoms and vulvar and vaginal atrophy symptoms — recommendations for clinical evaluation: draft guidance (http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/UCM135338.pdf).
19. Ioffe OB, Zaino RJ, Mutter GL. Endometrial changes from short-term therapy with CDB-4124, a selective progesterone receptor modulator. Mod Pathol 2009;22:450-9.
20. Levens ED, Potlog-Nahari C, Armstrong AY, et al. CDB-2914 for uterine leiomyomata treatment: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;111:1129-36.
21. Nieman LK, Blocker W, Nansel T, et al.Efficacy and tolerability of CDB-2914 treatment for symptomatic uterine fibroids: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIb study. Fertil Steril 2011;95(2):767.e1-2–772.e1-2.
22. Higham JM, O’Brien PM, Shaw RW.Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:734-9.
23. Janssen CA, Scholten PC, Heintz AP. A simple visual assessment technique to discriminate between menorrhagia and normal menstrual blood loss. Obstet Gynecol 1995;85:977-82.
24. Melzack R. The short-form McGill Pain Questionnaire. Pain 1987;30:191-7.25. Spies JB, Coyne K, Guaou Guaou N,Boyle D, Skyrnarz-Murphy K, Gonzalves SM. The UFS-QOL, a new disease-specific symptom and health-related quality of life questionnaire for leiomyomata. Obstet Gynecol 2002;99:290-300.
26. Chen W, Ohara N, Wang J, et al. A novel selective progesterone receptor modulator asoprisnil (J867) inhibits proliferation and induces apoptosis in cultured human uterine leiomyoma cells in the absence of comparable effects on myometrial cells. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1296-for industry:estrogen and 304.
27. Luo X, Yin P, Coon VJS, Cheng YH, Wiehle RD, Bulun SE. The selective progesterone receptor modulator CDB4124 inhibits proliferation and induces apoptosis in uterine leiomyoma cells. Fertil Steril 2010;93:2668-73.
28. Maruo T, Ohara N, Matsuo H, et al. Effects of levonorgestrel-releasing IUS and progesterone receptor modulator PRM CDB-2914 on uterine leiomyomas. Contraception 2007;75:Suppl:S99-S103.
29. Xu Q, Takekida S, Ohara N, et al. Progesterone receptor modulator CDB-2914 down-regulates proliferative cell nuclear antigen and Bcl-2 protein expression and up-regulates caspase-3 and poly(adenosine 5′-diphosphate-ribose) polymerase expression in cultured human uterine leiomyoma cells. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: 953-61.
30. Xu Q, Ohara N, Liu J, et al. Selective progesterone receptor modulator asoprisnil induces endoplasmic reticulum stress in cultured human uterine leiomyoma cells. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 93(4):E1002-E1011.
31. Sasaki H, Ohara N, Xu Q, et al. A novel selective progesterone receptor modulator asoprisnil activates tumor necrosis factorrelated apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-mediated signaling pathway in cultured human uterine leiomyoma cells in the absence of comparable effects on myometrial cells. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:616-23.
32. Wang J, Ohara N, Wang Z, et al. A novel selective progesterone receptor modulator asoprisnil (J867) down-regulates the expression of EGF, IGF-I, TGFbeta3 and their receptors in cultured uterine leiomyoma cells. Hum Reprod 2006;21:1869-77.
33. Xu Q, Ohara N, Chen W, et al. Progesterone receptor modulator CDB-2914 downregulates vascular endothelial growth factor, adrenomedullin and their receptors and modulates progesterone receptor content in cultured human uterine leiomyoma cells. Hum Reprod 2006;21:2408-16.
34. Friedman AJ, Hoffman DI, Comite F, et al. Treatment of leiomyomata uteri with leuprolide acetate depot: a double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Obstet Gynecol 1991;77:720-5.
35. Carr BR, Marshburn PB, Weatherall PT, et al. An evaluation of the effect of gonadotropin-releasing hormone analogs and medroxyprogesterone acetate on uterine leiomyomata volume by magnetic resonance imaging: a prospective, randomized, double blind, placebo-controlled, crossover trial. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:1217-23.
36. Cirkel U, Ochs H, Schneider HP, et al. Experience with leuprorelin acetate depot in the treatment of fibroids: a German multicentre study. Clin Ther 1992;Suppl: 37-50.
37. Coddington CC, Brzyski R, Hansen KA, Corley DR, McIntyre-Seltman K, Jones HW Jr. Short term treatment with leuprolide acetate is a successful adjunct to surgical therapy of leiomyomas of the uterus. Surg Gynecol Obstet 1992;175:57-63.
38. Watanabe Y, Nakamura G, Matsuguchi H, Nozaki M, Sano M, Nakano H. Efficacy of a low-dose leuprolide acetate depot in the treatment of uterine leiomyomata in Japanese women. Fertil Steril 1992; 58:66-71.
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society.
0 komentar:
Post a Comment